Кафедра педіатрії з медичною генетикою тема лекції



Дата конвертації08.06.2016
Розмір445 b.


КАФЕДРА ПЕДІАТРІЇ З МЕДИЧНОЮ ГЕНЕТИКОЮ

  • ТЕМА ЛЕКЦІЇ:

  • “Гострі лейкози”


Гострі лейкози

  • Гострі лейкози (ГЛ) – гетерогенна група клональних пухлинних захворювань кровотворної тканини, характеризується проліферацією, яка не контролюється, порушенням диференціювання та накопиченням у кістковому мозку та периферичній крові незрілих гемопоетичних клітин.

  • Бластні клітини поступово заміщують та інгібують ріст та дозрівання нормальних гемопоетичних попередників, та завдяки здатності до міграції інфільтрують різні органи та тканини.

  • ГЛ складають 1/3 у структурі захворюваності на гемобластози. Чоловіки хворіють частіше жінок. Відмічається 2 піки захворюваності: 3-4 та 60-69 років. Співвідношення мієлоідних та лімфоїдних лейкозів складає 6:1. У дітей (80-90 %) виникають лімфоїдні форми гострих лейкозів.



Етіологія гострих лейкозів

  • спадкова схильність та хромосомна нестабільність (ризик підвищується в 3-4 рази при наявності вродженого агранулоцитозу, целіакії, анемії Фанконі, синдрому Дауна, синдрому Віскота-Олдрича, синдрому Клайнфельтера);

  • вірусна теорія – доведена лише для Т-клітинного лейкозу (ретровіруси);

  • іонізуюча радіація – променева терапія сприяє розвитку вторинних лейкозів;

  • хіміотерапія - мустарген, прокарбазін, хлорбутін, циклофосфан, ломустін, теніпозід, етопозід мають мутагенну активність та призводять до вторинних гострих мієлобластних лейкозів;

  • препарати – бутадіон, левоміцетин – мають причетність до розвитку гострих лейкозів;

  • вплив канцерогенів – паління, бензол, пестициди, фарби, лаки, канцерогени їжі.



Патогенез гострих лейкозів

  • Вищеперелічені етіологічні фактори викликають зміни геному клітини, яка супроводжується порушенням протоонкогенів, супресії генів та білків-супресорів, утворенням онкогенів, що призводить до злоякісної трансформації з проліферацією певного клону гемопоетичних клітин.

  • За законами моноклонального росту мутація 1 клонової гемопоетичної клітини дає початок пухлинному клону у кістковому мозку. Лейкозні пухлинні клітини мають характерні властивості: зниження клонеутворюючої здатності, асинхронізм процесів проліферації та диференціювання. Злоякісні клітини вибірково пригнічують нормальні, більш активно відповідаючи на ростові фактори.



Патогенез гострих лейкозів

  • Порушення регуляції клітинного поділу та дозрівання відбувається на декількох рівнях:

  • Міжклітинна взаємодія.

  • Взаємодія клітинних рецепторів із лігандами.

  • Передача сигналу від клітинних рецепторів до ефекторних ферментних систем.

  • Регуляція транскрипції.

  • Регуляція клітинного циклу та супресія пухлинного росту.

  • Регуляція програмованої загибелі клітин (апоптоз).



Патогенез гострих лейкозів

  • Існує 2 основних механізми порушення функції протоонкогенів у лекозних клітинах:

  • Генетична перебудова, яка супроводжується структурними змінами протоонкогену із формуванням генів (внаслідок цього відбуваються якісні зміни білків, що набувають онкогенну активність.

  • Генетична перебудова, супроводжується переносом протоонкогену в ділянку генів Ig або В-клітинних рецепторів та генів рецепторів Т-лімфоцитів.



Класифікація гострих лейкозів

  • І. Гострі лімфобластні лейкози.

  • ІІ. Гострі нелімфобластні лейкози (мієлоідні).



Класифікація гострих лейкозів

  • І. Гострі лімфобластні лейкози

  • L1 – мікролімфобластний варіант (20-25 %) – маленькі розміри лімфобластів, ядро правильної форми, ядерно-цитоплазматичне співвідношення високе;

  • L2 – (70 %) – лімфобласти великого діаметру, ядро неправильної форми, цитоплазма бліда;

  • L3 – (меньше 5 %) – лімфобласти великі, ядро правильної форми, велика, добре виражена нуклеома, базофілія цитоплазми.



Класифікація гострих лейкозів

  • ІІ. Гострі нелімфобластні (мієлобластні) лейкози

  • М0 – гострий мієлобластний недиференційований лейкоз;

  • М1 – гострий мієлобластний лейкоз без дозрівання;

  • М2 – гострий мієлобластний лейкоз із дозріванням;

  • М3 – гострий промієлоцитарний лейкоз;

  • М4 – гострий мієломоноцитарний лейкоз;

  • М5 – гострий монобластний лейкоз:

  • М5а – гострий монобластний лейкоз без диференціювання;

  • М5б – гострий монобластний лейкоз із диференціюванням;

  • М6 – гостра еритролейкемія;

  • М7 – гострий мегакаріобластний лейкоз.



Класифікація гострих лейкозів

  • ІІІ. За стадіями:

  • - перша атака;

  • - повна клініко-гематологічна ремісія;

  • неповна клініко-гематологічна ремісія;

  • рецидив: (дуже ранній, ранній, пізній).

  • ІV. За періодом хвороби:

  • початковий;

  • розпалу;

  • термінальний.



Клінічні прояви гострих лейкозів

  • Гіперпластичний синдром – помірне та безболісне збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки (30-50 %), у 25 % - збільшення мигдаликів, лімфовузлів середостіння. Поява шкірних лейкозних інфільтратів (лейкеміди – красно-сині бляшки).

  • Геморагічний синдром – у 50-60 % хворих – від дрібноточкових поодиноких висипань на шкірі та слизових оболонках до обширних крововиливів та профузних кровотеч – носових, маткових, шлунково-кишкових, ниркових та ін. Крововиливи часто супроводжуються неврологічними розладами, гострими порушеннями мозкового кровообігу.



Клінічні прояви гострих лейкозів

  • ІІІ. Анемічний синдром. Лейкозна гіперплазія призводить до пригнічення нормального кровотворення, внаслідок чого розвивається анемія. Внаслідок крововтрати при геморагічному синдромі також виникає анемія. Важка анемія (вміст Hb < 60 г/л, Еритроцитів < 1,0-1,2 х 1012) спостерігається у 20 % хворих.

  • ІV. Інтоксикаційний синдром.

  • V. Інфекційні ускладнення. 70-80 % - бактеріальної етіології - пневмонії, сепсис, гнійні процеси. У 4-12 % - вірусної етіології (герпетична та цитомегаловірусна інфекція), та у 18-20 % - грибкової етіології.

  • VI. Синдром нейролейкозу. При локалізаціі процесу в оболонках та речовині головного мозку. Характерно підвищення внутрішньочерепного тиску та локальна симптоматика: менінгоенцефалітичний та псевдотуморозний синдроми, розлади функції черепно-мозкових нервів, ураження периферичних нервів.



Стадії гострих лейкозів

  • І. Перша атака захворювання. Стадія розгорнутих клінічних проявів. Захватує час від перших клінічних симптомів, встановлення діагнозу, початку лікування до отримання ефекту від лікування.

  • ІІ. Повна клініко-гематологічна ремісія. Характерна повна нормалізація клінічної симптоматики (не менше 1 міс.), аналізів крові та кісткового мозку із наявністю в мієлограмі не більше 5 % бластних клітин та не більше 30 % лімфоцитів. Може спостерігатися анемія(не нижче 100 г/л), тромбоцитопенія (не менше 100х109/л).



Стадії гострих лейкозів

  • ІІІ. Неповна клініко-гематологічна ремісія. Нормалізуються клінічні показники та гемограма, у пунктаті кісткового мозку зберігається не більше 20 % бластів.

  • IV.Рецидив захворювання. Обумовлений реверсією лейкозного процесу внаслідок виходу залишкової лейкозної клітинної популяції з під контролю дії цитостатиків. Клініка виражена більше, ніж при 1 стадії, погано піддається лікуванню. У кістковому мозку наростає бластоз, у периферичній крові – цитопенія.

  • V. Термінальна стадія. Прогресування пухлини при повному виснаженні нормального кровотворення та резистентності до цитостатичної терапії.



Діагностика гострих лейкозів

  • - анемія;

  • - тромбоцитопенія;

  • - лейкоцитоз або лейкопенія;

  • - зміна кількості лейкоцитів від 1 до 100 х 109/л, з переважанням форм із нормальною лейкопенічною (38 %), або сублейкемічною (44 %) кількістю лейкоцитів;

  • - виявлення у пунктаті кісткового мозку більше 30 % бластних клітин;

  • - лейкемічний провал – немає проміжних форм між бластними клітинами та зрілими гранулоцитами.



Лікування гострих лейкозів

  • Основа лікування – цитостатики.

  • 2 групи препаратів:

  • -препарати, які специфічно діють на клітинний цикл;

  • -препарати, дія яких проявляється незалежно від циклу.

  • Принципи лікування

  • Комбінація цитостатиків має більшу цитостатичну дію. Доцільно комбінувати препарати різної фазово- та циклоспецифічності із неспецифічними препаратами.

  • Необхідно дотримуватися циклічності та переривів при терапії.

  • Потрібна тривала та достатньо активна терапія.



Лікування гострих лейкозів

  • Етапи комбінованої цитостатичної терапії

  • Індукція ремісії.

  • Консолідація ремісії.

  • Профілактика нейролейкемії.

  • Лікування під час ремісії.

  • Постіндукційна терапія.



Лікування гострих мієлобластних лейкозів

  • Хіміотерапія. Найбільш ефективні циторабін (ара-С) та даунорубіцин. Схема “7+3”: ара-С 100 мг/м2/добу протягом 7 днів та даунорубіцин (рубоміцин) 45 мг/м2/добу протягом 3 днів.

  • Схема “5+2”: цитозар 100 мг/м2/дібу 5 днів, рубоміцин 60 мг/м2/добу 2 дні.

  • Схема “7+3”+Vp16 – “7+3” плюс вепезид (етопозид) 120мг/м2 в/в на 17-ту та 21-у добу. Одразу після констатації повної ремісії проводять декілько курсів консолідації (зазвичай 3) за програмою індукції або перевищеної інтенсивності (цитозар до 3г/м2 кожні 12 годин).



Лікування гострих мієлобластних лейкозів

  • Хіміотерапія (продовження).

  • При зберіганні повної ремісії проводять підтримуючу терапію. Курси “5+2” проводять із інтервалом 2,5-3 тижня протягом 5 років. Або щомісячне введення ара-С 200 мг/м2 протягом 5 днів у комбінації з іншими протипухлинними препаратами: 1 місяць – 6-меркаптопурін по 75 мг/м2 кожні 12 годин 5–денним курсом, 2 місяць – циклофосфан по 1000 мг/м2 1 день, 3 місяць – белустін по 75 мг/м2 1 день, 4 місяць – рубоміцин по 45 мг/м2 1-2 дні, 5 місяць – вінкристин по 2 мг 1 день. Потім препарати змінюються у зворотному порядку.

  • Ризик рецидиву після хіміотерапії коливається від 60 до 90 %, а 5-річна виживаємість – від 10 до 50 % хворих.

  • Для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу використовують ретиноєву кислоту.



Лікування гострих мієлобластних лейкозів

  • 2. Трансплантація кісткового мозку. Проведення ТКМ, особливо пацієнтам до 20 років, дає 5-річну виживаємість у 70 5 хворих. У пацієнтів віком 20-30 років тривала виживаємість сягає 30-40 % випадків після ТКМ та 20-40 % після хіміотерапії. Для підготовки до ТКМ використовують високі дози циклофосфану або цитозару та тотальне терапевтичне опромінення тіла. Нормальні клітини кісткового мозку повинні бути отримані від HLA - ідентичного донора. Шляхом приблизно 200 аспірацій із клубових остей набирають 1 л кісткового мозку, який потім фільтрують та вводять в/в реципієнту.

  • Основні причини смерті після проведення ТКМ

  • відторгнення трансплантанту;

  • реакція “трансплантат проти хазяїна”;

  • імунодефіцит.



Лікування гострих лімфобластних лейкозів

  • Хіміотерапія.

  • Для індукції ремісії використовують схеми:

  • VRP - вінкристін - 1,5 мг/м2, 1-й та 3-й дні; рубоміцин 60 мг/м2, 3-й, 4-й, 5-й дні; преднізолон 40 мг/м2, щоденно протягом 8 днів;

  • VRP + L – аспарагіназа 15 000 од/м2, у 1-5, 8-12, 15-19 та 22-26 дні;

  • СНОР – адріабластин 50 мг/м2, 1-й день; циклофосфан 750 мг/м2, 1-й день; вінкристін 2 мг, 1-й день; преднізолон 100 мг/м2 внутрішньо.



Лікування гострих лімфобластних лейкозів

  • Хіміотерапія.

  • Для консолідації ремісії проводиться повторення індукційних програм (СНОР,СОАР) або їх посиленням:

  • 6-меркаптопурин 75 мг/м2 внутрішньо щоденно 5 днів на тиждень; метотрексат 20 мг/м2 1 раз на тиждень на 6 день; циклофосфан 200 мг/м2 1 раз на тиждень на 7 день.

  • Кожні 2-3 місяці проводять курси посилення цих схем.



Терапія гострих лейкозів

  • Симптоматична (допоміжна) терапія:

  • - трансфузійна замісна терапія – переливання еритроцитарної маси, трансфузія концентрату тромбоцитів, ε-амінокапронова кислота, діцинон, андроксон, плазма, гепарін;

  • -дезінтоксикаційна терапія – гемодез, альбумін, реополіглюкін, сольові розчини, 20 % сорбіт або 15 % р-н маніту; гемосорбція, плазмосорбція, бластафарез;

  • -імунотерапія – специфічна (імунізація аутологічними або аллогенними клітинами іншого хворого з аналогічним захворюванням) та неспецифічна (вакцина БЦЖ, застосування імуноглобулінів та препаратів інтерферону);



Лікування гострих лейкозів

  • Симптоматична (допоміжна) терапія:

  • -лікування інфекційних ускладнень – антибіотики широкого спектру дії з урахуванням чутливості мікрофлори; противірусні препарати (ацикловір); протигрибкові препарати (5-НОК, амфотерицин);

  • -лікування нейролейкемії – ендолюмбальне введення метотрексату 12,5 мг/м2 4-6 разів на добу з інтервалом 3-5 днів, можна комбінувати із цитозаром (30 мг/м2)



Дякую за увагу




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка