Лекція №29 Алкалоїди як лікарські речовини. Джерела одержання, методи встановлення будови. Їх хімічна класифікація, загальні методи якісного й кількісного визначення. Алкалоїди, похідні імідазолу, піролізидину, хінолізи(ди)



Дата конвертації16.06.2016
Розмір445 b.


Лекція №29

  • Алкалоїди як лікарські речовини. Джерела одержання, методи встановлення будови. Їх хімічна класифікація, загальні методи якісного й кількісного визначення. Алкалоїди, похідні імідазолу, піролізидину, хінолізи(ди)ну, хіноліну, з екзоциклічним атомом Нітрогену.

  • к. фарм. н. Поляк О.Б.


Алкалоїди – нітрогеновмісні органічні основи, найчастіше рослинного походження, які проявляють активну біологічну дію.

  • Алкалоїди – нітрогеновмісні органічні основи, найчастіше рослинного походження, які проявляють активну біологічну дію.

  • Алкалоїди – подібні до лугу.

  • Алкалоїди – складні похідні амоніаку, в яких атом гідрогену заміщений на радикали: третинні або вторинні аміни, або похідні чотири заміщених амонійних основ.

  • Алкалоїди досить слабкі основи. Найсильніші основні властивості проявляє кодеїн (К = 9·10-7), найслабші – кофеїн (К = 4,1·10-14).



Поширення в природі:

  • Алкалоїди, споріднені за будовою, найчастіше містяться в рослинах, близьких у ботанічному відношенні. Переважно в одній рослині знаходиться суміш алкалоїдів (виняток – кліщовина, яка містить рицинін). Деякі рослини (хінне дерево, мак, барбарис) містять до 10–15% алкалоїдів.

  • Локалізація – найчастіше надземні частини лікарських рослин (квіти, плоди, листя, кора). Деякі алкалоїди можуть переміщатися з однієї частини рослини в іншу. На їх вміст у рослинах впливають: клімат, температура, висота над рівнем моря та ін. Так вміст ефедрину в ефедрі може змінюватися протягом року від 0,3% до 2,5%.



Історичні моменти дослідження хімії алкалоїдів:

  • В 1804 р. французький фармацевт Сеген виділив морфін із опію у вигляді технічного продукту.

  • В 1816 р. професор Харківського університету Ф.І. Гізе виділив хінін. В 1818 р. були відкриті стрихнін та бруцин, а через рік – кофеїн.

  • В 1842 р. А.А. Воскресенський відкрив теобромін, а в 1847 р. Ю.Ф. Фріцше – гормин.

  • А.М. Бутлеров та А.Н. Вишеградський на основі своїх експериментальних робіт зробили висновок, що всі алкалоїди є похідними піридину і хіноліну.



  • В 1881 р. в Росії провели перший синтез коніїну, який в 1887 р. удосконалив Ладенбург.

  • 1915 р. – Чичибабін разом з Родіоновим наладили промислове виробництво опію та ін алкалоїдів. В 1917 р запрацював перший в Росії алкалоїдний завод.

  • Велику роль в розвитку хімії алкалоїдів в СРСР відіграв А.П. Орєхов і його школа. Ними досліджено 1500 видів рослин, виявлено понад 250 алкалоїдовмісних, видана монографія “Хімія алкалоїдів”.

  • Н.А. Преображенський в 1933 р. вперше здійснив оригінальний синтез пілокарпіну та ін.



Типи класифікацій алкалоїдів

  • за хімічною структурою:

  • похідні піролідину

  • похідні тропану

  • похідні піперидину

  • похідні піридину

  • похідні піролізидину

  • похідні хінолізидину

  • похідні хіноліну

  • похідні ізохіноліну

  • похідні індолу

  • похідні пурину



  • похідні різних гетероциклів (імідазолу, тіазолу, хіназоліну, акридину, азеніну)

  • поліпептидні алкалоїди (13-, 14-, і 15-членні)

  • алкалоїди з екзоциклічним атомом Нітрогену

  • терпеноїдні алкалоїди

  • стероїдні алкалоїди

  • за шляхами їх біосинтезу:

  • істинні алкалоїди (1-12 група)

  • протоалкалоїди (13 група)

  • псевдоалкалоїди (14, 15 групи)

  • за рослинними джерелами



Класифікація алкалоїдів за Орєховим.

  • Ациклічні та алкалоїди з екзоциклічним нітрогеном (ефедрину гідрохлорид, сферофізину бензоат, колхамін, колхіцин)

  • Похідні піролідину і піролізидину (платифіліну гідротартрат):



  • Похідні піридину і піперидину:



  • Похідні хінолізину (цитизин) і хінолізидину (пахікарпіну гідройодид):



  • Похідні індолу (фізостигміну саліцилат, стрихніну нітрат, резерпін) :



  • Похідні імідазолу (пілокарпіну гідрохлорид):



  • Дитерпенові алкалоїди (аконітові, ізопреноїдні).

  • Стероїдні алкалоїди і глікоалкалоїди:



Методи виділення алкалоїдів з рослинної сировини:

  • екстракція у вигляді солей (вода, спирт, тартратна кислота);

  • екстракція у вигляді основ (NH4OH, NaHCO3);

  • відгонка основ алкалоїдів з водяною парою (для яких температура кипіння менша 100 ºС).



Методи розділення виділеної суми алкалоїдів:

  • дробна перегонка під вакуумом;

  • за різною розчинністю алкалоїдів – солей та основ;

  • за різною силою основності алкалоїдів;

  • на основі особливості хімічних властивостей;

  • за різною здатністю до адсорбції (хроматографія);

  • метод протиточного розділення.



  • Для ідентифікації алкалоїдів використовують загальні, групові й специфічні реакції.

  • Загальні реакції проводять із загальноалкалоїдними осаджувальними і спеціальними реактивами.

  • Загальні осадові реакції ґрунтуються на здатності алкалоїдів як основ давати прості або комплексні солі з різноманітними, частіше комплексними кислотами, солями важких металів та ін. Ці продукти, як правило, не розчинні у воді, тому реактиви називають осаджувальними.



Загальноалкалоїдні осаджувальні реактиви:

  • реактив Драгендорфа – BiI3+KI↔K[BiI4] - ДФУ

  • реактив Вагнера (Люголя, Бушарда) – р-н І2 в розчині КІ

  • реактив Майера – HgI2 + 2KI↔K2[HgI4]

  • Реактив Марме (розчин CdI2 в KI)

  • Реактив Зонненштейна - фосфорно-молібденова кислота Н3Р04 • 12Мо03 • 2Н20

  • Реактив Шейблера - фосфорно-вольфрамова кислота Н3Р04 • 12WоО3 • 2Н20

  • Реактив Бертрана - кремній-вольфрамова кислота SiO2 • 12Wо03 • 4Н20

  • Свіжоприготований 5 %-ний розчин таніну.

  • Насичений розчин пікринової кислоти.



Спеціальні (кольорові) реактиви:

  • Концентрована сульфатна кислота

  • Концентрована нітратна кислота

  • Реактив Ердмана (суміш кислот сульфатної і нітратної концентрованих)

  • Реактив Фреде (розчин амонію молібдату в кислоті сульфатній концентрованій)

  • Реактив Маркі (розчин формальдегіду в кислоті сульфатній концентрованій)

  • Реактив Вазіцкі (розчин n-диметиламінобензальдегіду в кислоті сульфатній концентрованій).



Методи кількісного визначення алкалоїдів:

  • Ацидиметрія в неводному середовищі - для кількісного визначення як солей, так і основ

  • Кислотно-основне титрування:

  • а) ацидиметрія, пряме титрування основ кислотами;

  • б) зворотна ацидиметрія -визначення основ зворотним титруванням;

  • в) алкаліметрія - титрування солей алкалоїдів лугом у водно-спиртовому середовищі в присутності фенолфталеїну (з використанням або без використання органічного розчинника, який не зміщується з водою, для екстракції основи алкалоїду);

  • г) алкаліметрія за замісником

  • Гравіметричний метод

  • Методи, що ґрунтуються на індивідуальних хімічних властивостях алкалоїдів.

  • Фізико-хімічні методи.



Алкалоїди з екзоциклічним атомом нітрогену



Ефедрин міститься в різних видах ефедри разом зі своїм стереоізомером

  • L-ефедрин (цис-ізомер, лівообертаючий)



Ефедра забайкалська (Ephedra monosperma)



Добування ефедрину синтетичним методом

  • Конденсують бензол з хлорангідридом хлорпропанової кислоти в присутності AlCl3 (реакція Фріделя-Крафтса). Отриманий хлоретилфенілкетон конденсують з метиламіном, утворюється амінокетон, який відновлюють до ефедрину:





Фізичні властивості

  • Ефедрину г/хл

  • Безбарвні гольчаті кристали або білий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак. Легко розчинний у воді (тому під дією лугів осад не випадає – відмінність від інших алкалоїдів), розчинний у спирті, практично не розчинний в ефірі.



Ідентифікація

  • Ефедрину г/хл

  • Реакції на хлориди

  • З CuSO4 в присутн. NaOH – компл. сполука синього кольору (При струшуванні цього розчину з ефіром ефірний шар забарвлюється у фіолетово-червоний колір, а водний - зберігає синє забарвлення)

  • При нагріванні з кристаликом калію фериціаніду з'являється запах бензальдегіду (гіркого мигдалю)

  • Питоме обертання: від -33° до -36° (5 % водний розчин).





Кількісне визначення

  • Ефедрину г/хл

  • Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату ( індикатор кристал. фіолетовий, Е=М.м).

  • Алкаліметрія в спиртово-хлороформному середовищі (Е=М.м).

  • Аргентометрія за пов'язаною кислотою хлоридною (метод Фаянса з використанням бромтимолового синього) (Е=М.м).



Зберігання, застосування

  • Ефедрину г/хл

  • Сильнодіюча речовина. У ЩЗК, що вберігає від дії світла.

  • Симпатоміметичний (судинозвужувальний, бронхорозширювальний) засіб. Близький по дії до адреналіну, має специфічний стимулюючий вплив на ЦНС. Внутрішньо по 0,025-0,05г 2-3 рази в день, в/м або в/в по 1 мл 5% розчину. Входить до складу табл. Теофедрин, аєрозолю Ефатин, сиропів Солутан, Бронхолітин.



Колхамін і колхіцин – алкалоїди різних видів пізноцвіту, токсичні речовини, використовуються у вигляді мазі для лікування раку шкіри

  • Колхамін



Алкалоїди - похідні імідазолу

  • Пілокарпіну гідрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum)

  • α-Етил-β-(1-метилімідазоліл-5-метил)-

  • γ-бутиролактону гідрохлорид

  • (3S,4R)-3-Етил-4-[1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метил]дигідро-3Н-фуран-2-ону гідрохлорид

  • 5(3-етил-4,5-дигідрофуранон-2)-метилен-1-метилімідазолу гідрохлорид



Добування пілокарпіну

  • Pilocarpus Jaborandi



Пілокарпін синтезований в 1933р. А.М.Преображенським із співробітниками з гомопілопової кислоти, яку добувають з діетилового естеру етилбурштинової кислоти С2Н5СН(СООС2Н5)СН2СООС2Н5 за схемою:



  • Фізичні властивості пілокарпіну г/хл

  • Оптичноактивний, має 2 асиметричних атоми вуглецю. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі.

  • Ідентифікація пілокарпіну г/хл

  • Субстанція дає реакції на хлориди.

  • Проба Хелча. Реакція утворення надхромових кислот (суміш Н2О2, Н2SО4 конц., К2Сr2О7) і хромпероксид (CrO5), який з основою пілокарпіну утворює забарвлену у синьо-фіолетовий колір комплексну сполуку, розчинну в хлороформі. За відсутності пілокарпіну забарвлений продукт хлороформом не екстрагується.

  • Реакція Легаля на лактонне кільце. З натрію нітропрусидом в лужному середовищі - вишневе забарвлення, яке не зникає при додаванні надлишку кислоти хлоридної. Цю реакцію можна застосовувати для фотоколориметричного визначення пілокарпіну в 1 %-них водних розчинах.



  • 4. Питоме обертання від +88,5° до +91,0° (2 % водний розчин).

  • 5. Гідроксамова проба (наявність лактонного циклу – бутиролактону):

  • 6. Препарат, розтертий з каломеллю, стає чорним внаслідок утворення металічної ртуті при оксидації пілокарпіну:

  • Пілокарпін  Пілопова кислота + Метилсечовина



  • Кількісне визначення пілокарпіну г/хл

  • Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату (Е=М.м).

  • Алкаліметрія в спиртовому середовищі (Е=М.м).

  • Йодометрія, зворотне титрування (після відділення осаду полійодиду).

  • Зберігання

  • Отруйна речовина. У ЩЗК, що вберігає від дії світла і вологи.

  • Застосування

  • Холінолітичний (міотичний) засіб. Призначають у вигляді очних крапель (1-2% розчини) або мазі для лікування глаукоми.



Алкалоїди - похідні піролізидину

  • Платифіліну гідротартрат (Platyphyllini hydrotartras)



  • Для встановлення структурної формули платифіліну вивчали продукти його гідролізу. При нагріванні зі спиртовим розчином лугу платифілін розкладається на аміноспирт платинецин і синеціонілову кислоту:

  • Отже, платифілін – циклічний диестер, в якого дві гідроксильні групиплатинецину естерифіковані двохосновною синеціоніловою кислотою



  • Хрестовик широколистий (Senecio plathyphylus)



  • Властивості платифіліну гідротартрату

  • Білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким специфічним запахом, гіркий на смак. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті, практично не розчинний у хлороформі та ефірі.

  • Ідентифікація платифіліну гідротартрату

  • Питоме обертання від -38° до -40° (5 % водний розчин).

  • З реактивом Драгендорфа утворюється оранжевий осад.

  • З реактивом Майєра утворюється білий осад.

  • За реакцією утворення феруму (III) гідроксамату червоного кольору (естерна група).



Субстанція дає реакції на тартрати:

  • Субстанція дає реакції на тартрати:

  • а) з солями калію - утворюється білий кристалічний осад;

  • б) з 0,1 М р-ном AgNO3 – білий осад. До однієї частини осаду додають розв. НNO3 – осад розчиняється; при нагріванні другої частини осаду з NH4OH на стінках пробірки утворюється “срібне дзеркало”, обумовлене відновними властивостями тартратної кислоти;

  • в) з β-нафтолом в присутності Н2SО4 конц. при нагріванні з'являється зелене забарвлення; якщо замість β-нафтолу використати резорцин – червоно-фіолетове забарвлення ауринового барвника:





  • Кількісне визначення платифіліну гідротартрату

  • Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування, індикатор - кристалічний фіолетовий (Е=М.м).

  • Алкаліметрія в спиртово-хлороформному середовищі (Е=М.м).

  • Йодометрія, зворотне титрування (за реакцією утворення полійодиду в насиченому р-ні NaCl).

  • Фотоколориметрія – на основі реакцій з загальноалкалоїдними кольоровими реактивами.

  • Єкстракційно-фотометрично - визначення платифіліну гідротартрату в розчині для ін'єкцій і таблетках за реакцією з тропеоліном 000-ІІ.

  • УФ-спектрофотометрія, ГРХ.



Випробування на чистоту

  • Випробування на чистоту

  • Сенецифілін - недопустима домішка: не повинно бути помутніння при додаванні 5 %-ного розчину амоніаку.

  • Зберігання

  • Отруйна речовина. У ЩЗК. В сухому місці.

  • Застосування

  • м-Холінолітичний (спазмолітичний, мідріатичний) засіб. При спазмах гладкої мускулатури органів черевної порожнини, спазмах кровоносних судин, бронхіальній астмі та ін.

  • В.р.д. - 0,01 г, В.д.д.- 0,03 г. П/шк. 0,2% 1,0 мл, очні краплі-1%.



Алкалоїди - похідні хінолізину

  • Цитизин (Cytisinum)

  • Похідне 1,2,3,4 тетрагідрохінолізону-6, конденсованого з піперидином

  • Білий або ледь жовтуватий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, спирті, хлороформі.



Цитизин екстрагують з насіння 60% спиртом підкисленим ацетатною кислотою. Екстракт випарюють до сухого, добавляють до залишку лугу і екстрагують алкалоїди хлороформом. Хлороформний екстракт випарюють до сухого і алкалоїди розділяють фракційною кристалізацією або на іоннообмінних смолах. Препарат очищають перегонкою в вакуумі.

  • Ракитник (Cytisus laburnum)



  • Ідентифікація цитизину

  • За фізико-хімічними константами: температура плавлення, питоме обертання.

  • Реакція нітрування ароматичного кільця з подальшим відновленням нітрогрупи до аміногрупи й утворенням азобарвника.

  • 3 розчином кобальту (II) нітрату - осад блакитно-зеленого кольору.

  • 3 розчином феруму (III) хлориду - червоне забарвлення, яке зникає при додаванні води.

  • Реакція на алкалоїди з реактивом Драгендорфа.





  • Кількісне визначення цитизину

  • Ацидиметрія у водному середовищі, пряме титрування, індикатор - метиловий червоний (Е=М.м). Титрується атом Нітрогену в піперидиновому циклі.

  • Зберігання

  • Отруйна речовина. Оберігають від дії вологи.

  • Застосування

  • Стимулятор дихання і кровообігу. Із цитизину виготовляють 0,15 %-ний водний розчин для ін'єкцій цититон. Цитизин входить в склад таблеток проти паління Табекс.



Алкалоїди - похідні хінолізидину

  • Пахікарпіну гідройодид (Pachycarpini hydroiodidum)

  • або

  • d-Спартеїну гідройодид

  • В структурі пахікарпіну містяться два конденсовані хінолізидинові цикли

  • Білий кристалічний порошок. Легко розчинний у хлороформі, розчинний у спирті і воді, важко розчинний в ефірі й ацетоні.



Пахікарпін добувають з надземних частин софори товстоплідної

  • Софора товстоплідна (Sophora pachycarpa)



  • Ідентифікація пахікарпіну гідройодиду

  • Субстанція дає реакції на йодиди.

  • Виділення основи пахікарпіну, яку ідентифікують:

  • а) за утворенням пікрату пахікарпіну (жовтий осад, температура плавлення); б) за реакцією взаємодії на фільтрувальному папері з парами брому і аміаку - після нагрівання з'являється рожеве забарвлення:

  • R•HI + Br2 + NH3 R + NH4I + NH4Br + I2

  • З лужним розчином натрію нітропрусиду - червоно-коричневий дрібнокристалічний осад, який розчиняється в надлишку кислоти HCl.

  • Питоме обертання від +8,6° до +9,6° (7 %-ний розчин у спирті



  • Кількісне визначення пахікарпіну гідройодиду

  • Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування в присутності ртуті (II) ацетату, індикатор - кристалічний фіолетовий (Е=М.м/2).

  • Аргентометрія, метод Фаянса, індикатор - натрію еозинат (Е=М.м).

  • Алкаліметрія в спиртовому середовищі за тимолфталеїном (Е=М.м).

  • Фотоколориметрія.



Алкалоїди - похідні хіноліну

  • До цієї групи належать алкалоїди хінної кори - 24 алкалоїди, основним представником яких є хінін:

  • 6'-Метоксихіноліл-(4')-[5-вінілхінуклідил-(2)]-карбінол



  • Хініну сульфат (Chinini sulfas) Quinini sulfas*

  • нейтральна сіль



  • Хініну дигідрохлорид (Chinini dihydrochloridum)

  • кисла сіль



  • Добування

  • Хінін вперше виділений на початку 19 ст. харківським професором Ф.І. Гізе. Кору подрібнюють і розмішують з сумішшю вапна і NaOH (для переведення солей алкалоїдів у вільні основи), потім екстрагують при 60-65оС органічними розчинниками. Екстракт промивають Н2SО4. З водного розчину випадає в осад хінін-сульфат, який очищають кристалізацією. Інші алкалоїди хінної кори розділяють далі за допомогою іоннообмінних смол. З сульфату хініну шляхом обміну з солями Ва2+ добувають інші солі хініну.

  • Властивості

  • Солі хініну - безбарвні кристалічні речовини, без запаху, дуже гіркі на смак. Під дією світла поступово жовтіють. Усі вони є лівообертаючими оптичними ізомерами.

  • Розчинність

  • Хініну дигідрохлорид - дуже легко розчинний; хініну г/х - розчинний, а хініну сульфат - мало розчинний у воді.



Ідентифікація солей хініну

  • Розрізнювальні реакції - на аніони відповідних солей: хлориди або сульфати.

  • Реакція на алкалоїди з реактивом Драгендорфа.

  • Розчини всіх солей хініну при підкисленні H2SO4 розв. дають блакитну флуоресценцію в УФ - світлі.

  • Питоме обертання 3 % розчинів солей у 0,1 М розчині кислоти хлоридної у перерахунку на суху речовину становить: хініну дигідрохлориду - 225°; хініну гідрохлориду - 245°; хініну сульфату - 240°.

  • При взаємодії спиртового розчину солі, підкисленої H2SO4, з спиртовим розчином йоду утворюються характерні (у вигляді листочків) зелені кристали герепатиту 4C20H24O2N2 · 2H2SO4 · 2HI · I4 · 6H2O.



  • 6. Загальна реакція - талейохінна проба: до розчину солі хініну додають декілька крапель бромної води й розчин аміаку - з'являється смарагдово-зелене забарвлення:



7. Ерітрохінна реакція. Під дією бромної води і калій гексаціаноферату (ІІІ) в лужному середовищі на розчин хініну виникає червоне забарвлення. Ця реакція в 10 разів чутливіша за талейохінну, але забарвлення швидко зникає.

  • 7. Ерітрохінна реакція. Під дією бромної води і калій гексаціаноферату (ІІІ) в лужному середовищі на розчин хініну виникає червоне забарвлення. Ця реакція в 10 разів чутливіша за талейохінну, але забарвлення швидко зникає.



  • Кількісне визначення солей хініну

  • Гравіметрія, яка базується на осадженні основи хініну розчином NaOH, екстрагуванні її хлороформом і зважуванні залишку, отриманого після відгонки хлороформу. Відсотковий вміст хініну в перерахунку на суху речовину розраховують за формулою:

  • X = (mв.ф.•F•100)/mнав.  100/(100-В)

  • F – гравіметричний фактор, F = М.мсолі хініну/М.моснови хініну

  • В – масова частка вологи, %

  • Солі хініну в лікарських формах визначають алкаліметрично в нейтралізованій за фенолфталеїном суміші хлороформу і спирту:

  • X • HCl + NaOH  X + NaCl + H2O (Е = М.м.)

  • (X)2 • H2SО4 + 2NaOH  2X + Na2 SО4 + 2H2O

  • (Е = М.м./2)



3. Ацидиметрія в неводному середовищі.

  • 3. Ацидиметрія в неводному середовищі.

  • 4. Броматометрія, пряме титрування. (Е = М.м./2).



  • Випробування на чистоту

  • Специфічною домішкою в хініну гідрохлориді є барій - розчин, підкислений HCl, не повинен мутніти впродовж 2 год. після додавання розчину H2SО4 розведеної.

  • Зберігання

  • У ЩКЗ, що вберігає від дії світла. Застосування

  • Протималярійні засоби. Стимулюють мускулатуру матки (хініну сульфат і хініну гідрохлорид).

  • Хініну сульфат: порошок, табл. 0,15 і 0,5 г; 1,0-1,2 г на добу внутрішньо при малярії

  • Хініну г/х: табл. 0,25 і 05 г; хініну дг/х: 50 % р-ин 1,0 мл






База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка