Молекулярні основи взаємовідношення фармакотерапевтичного ефекту І кінетики ліків основи фармакодинаміки



Дата конвертації01.06.2016
Розмір445 b.


МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ ВЗАЄМОВІДНОШЕННЯ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ І КІНЕТИКИ ЛІКІВ


Основи фармакодинаміки

  • Фармакологічний ефект – клінічний прояв реакцїї організму на дію лікарського засобу.

  • В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму

  • В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції: атропін і адреналін розширюють зіницю, перший – за рахунок блокади холінорецепторів, другий – стимуляції адренорецепторів

  • Різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією: блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиаритмічним ефектом і зняттям нападу стенокардії





  • З позиції загальної фармакології, механізм первинної фармакологічної реакції (лікувальна або токсична дія) – це перенесення електронів і протонів лікарської речовини на тканинні рецептори.



Поняття про рецептори

  • Рецептори - місця специфічного зв’язування ліків з певними структурами тканини організму.

  • Механізм взаємодії - міжмолекулярні зв’язки: водневі, ван-дер-ваальсові, іонні, зрідка – ковалентні

  • Агоністи: адреналін, ізадрин, ацеклідин, цититон тощо Антагоністи: атропін, анаприлін, димедрол тощо

  • Конкурентні та неконкурентні антагоністи

  • Агоністи-антагоністи: лабетолол (1, 1- адреноблокатор, але стимулює 2-адренорецептори), пентазоцин (агоніст дельта- і капа-опіоїдних рецепторів і антагоніст мю-рецепторів)



Класи рецепторів

  • Рецептори для фізіологічно активних сполук — гормонів та інших біорегуляторів — поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії ФАС із специфічними рецепторними білками:

  • І) рецептори І класу - іонотропні рецептори - такі, що в результаті взаємодії з ФАС спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких (мілісекундних) іонних струмів (Са2+, Na+, К+, СІ-).

  • Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансмітери (ацетилхолін, адреналін, медіаторні амінокислоти тощо), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м'язових пластинках.

  • 2) рецептори II класуметаботропні рецептори - такі, що після взаємодії з ФАС призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітини через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітини на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною і розвивається протягом декількох секунд.

  • Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни — похідні амінокислот (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін);

  • до метаботропних належать також м-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.



Молекулярна організація іонотропних рецепторів

  • Н-холінорецептор складається з 5-ти субодиниць. Ацетилхолін повинен зв'язатись з двома α-субодиницями, що приводить до відкриття іонного каналу для Na+



Молекулярна організація метаботропних рецепторів

  • Метаботропні рецептори для гормонів є білковими молекулами (в деяких випадках - глікопротеїнами), поліпептидний ланцюг яких пронизує товщу мембрани з утворенням, як правило, семи трансмембранних спіральних сегментів (петель);

  • N-кінець рецепторного поліпептиду розташований в енкстрацелюлярному просторі і може бути глікозильованим, С-кінець - занурений у цитозоль.



Типи рецепторів

  • Виділяють 4 типи рецепторів:

  • Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів. До них відносяться: н-холінорецептои, ГАМКА-рецептои, глутаматні рецептори.

  • Рецептори, поєднані з ефектором через систему „G-білки-вторинні посередники” чи „G-білки-іонні канали”. Такі рецептори існують для багатьох гормонів і ряду медіаторів (м-холінорецептои, адренорецептори).

  • Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією ефекторного фермента. Вони безпосередньо пов’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків. За таким принципом побудовані рецептори інсуліну та цілого ряду факторів росту.

  • Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На відміну від мембранних рецепторів І-ІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори (розчинні цитозольні чи ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні і тироїдні гормони.



Типи рецепторів



Підтипи рецепторів

  • Виділяють також підтипи рецепторів і пов’язаних з ними ефекторів. (1A, 1B, 1C, 2, 1, 2, Н1, Н2 , D1-D5, 5-HT1(A-F) тощо.

  • Розрізняють пряму взаємодію з рецептором та алостеричну взаємодію (не викликає сигналу, однак викликає зміну конформації і модуляцію медіаторного ефекту.)



Розрізняють пряму взаємодію з рецептором та алостеричну взаємодію (не викликає сигналу, однак викликає зміну конформації і модуляцію медіаторного ефекту.)

  • Розрізняють пряму взаємодію з рецептором та алостеричну взаємодію (не викликає сигналу, однак викликає зміну конформації і модуляцію медіаторного ефекту.)

  • Пресинаптичні рецептори.

  • Неспецифічні „рецептори” (точніше місця неспецифічного зв’язування) (білки плазми крові мукополісахариди сполучної тканини тощо) – місця втрати речовин.



Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів



Рецептои, поєднані з ефектором через систему „G-білки-вторинні посередники” чи „G-білки-іонні канали

  • Основними компонентами, які беруть участь у трансмембранній передачі сигналу є G-білки, група ферментів (аденілатциклаза, гуанітатциклаза, фосфоліпаза С) і вторинні посередники (месенжери) – цАМФ, цГМФ, ІФ3 , ДАГ та іони Са2+.



Білки-трансдуктори та вторинні месенджери

  • Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого гормон-рецепторного комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу.

  • Білки-трансдуктори — G-білки (або N-білки) — внутрішньомембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітини. За молекулярною будовою G-білки є тримерами, що складаються з трьох субодиниць (α, β,γ);

  • α -субодиниця має ГТФ-азну активність — активація G-білка при взаємодії з модифікованим рецептором та передача регуляторного сигналу на каталітичну субодиницю ферменту аденілатциклази супроводжується гідролізом ГТФ до ГДФ та Фн.

  • Існує декілька типів G-білків:

    • Gs -білки (стимулюючі) - такі, що активують аденілатциклазу - фермент, що утворює головний вторинний посередник — цАМФ;
    • Gi-білки (інгібуючі) - такі, що інгібірують аденілатциклазу;
    • Gq-білки - такі, що активують фосфоліпазу С - фермент, який спричиняє активацію фосфоінозитидного циклу - ферментної системи, яка призводить до збільшення концентрації Са2+в цитозолі за рахунок його вивільнення з внутрішньоклітинних депо.


Вторинні месенджери

  • Сигнал на подальше включення каскаду біохімічних реакцій передається вторинними посередниками, або месенджерами (messenger — посланець, вісник, англ.) — біомолекулами, що передають інформацію від гормону чи іншого ефектора (первинного месенджера) на ефекторні системи клітини.

  • До вторинних месенджерів належать:

    • циклічні нуклеотиди - циклічний аденозинмонофосфат (3',5'-АМФ; цАМФ) і циклічний гуанозинмонофосфат (3',5'-ГМФ, цГМФ),
    • Інозинфосфатиди
    • Іони Са2+.
  • Зростання внутрішньоклітинної (цитозольної) концентрації зазначених вторинних посередників здійснюється шляхом:

    • (1) активації аденілатциклази, що утворює циклічний АМФ;
    • (2) активації гуанілатцикпази, що утворює циклічний ГМФ;
    • (3) активації фосфліпази С, що призводить до включення фосфоінозитидного каскаду - механізму мобілізації внутрішньоклітинного Са2+;
    • (4) надходження Са2+ з екстрацелюлярного простору за рахунок відкриття кальцієвих каналів на плазматичній мембрані (механізм, більш притаманний іонотротим рецепторам).


Протеїнкінази та ефекторні системи клітини

  • Основними тригерами, що включають ефекторні системи клітини у відповідь на дію гормонів, є ферменти протеїнкінази, дія яких призводить до зміни каталітичної активності певних регуляторних ферментів шляхом їх ковалентної модифікації (АТФ-залежного фосфорилювання).

  • Таким чином, ефекторними механізмами, які реалізують трансформацію регуляторного сигналу через систему вторинних посередників у послідовність специфічних біохімічних реакцій клітини, є:

    • (1) цАМФ-залежне фосфорилювання ферментних білків (здійснюється через цАМФ-запежні протеїнкінази);
    • (2) цГМФ-залежне фосфорилювання ферментних білків (здійснюється через цГМФ-залежні протеїнкінази);
    • (3) Са2+/кальмодулінзалежне фосфорилювання ферментних білків (здійснюється Са/кальмодулін-залежними протеїнкіназами);
    • (4) Са2+/фосфоліпідзалежне фосфорилювання ферментних білків (здійснюється Са/фосфоліпід-залежними протеїнкіназами);
    • (5) фосфорилювання ферментних білків через тирозинзалежні кінази; на відміну від вищезазначених протеїнкіназ, що фосфорилюють у ферментних білках залишки серину або треоніну; цей особливий клас кіназ фосфорилює залишки тирозину.






Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією ефекторного фермента



Рецептори. які контролюють транскрипцію ДНК



АДАПТАЦІЯ КЛІТИН-МІШЕНЕЙ

  • Регуляцією шляхом зменшення числа рецепторів

  • Регуляція шляхом зворотної інактивації рецепторів

  • Регуляція шляхом порушення конформації рецепторів

  • Десенсибілізація опіатних рецепторів



Можливий механізм десенситизації β-адренорецептора



ВПЛИВ НА ІОННІ КАНАЛИ

  • Блокатори натрієвих каналів: місцеві анестетики, протиепілептичні засоби (дифенін, карбамазепін), протиаритмічні засоби І класу.

  • Блокатори кальцієвих (потенціалзалежних) каналів: похідні дигідропіридину -ніфедипін, похідні фенілалкіламіну - верепаміл, похідні бензотіазепіну – дилтіазем, похідні дифенілалкіламіну – цинаризин, флунаризин

  • Активатори кальцієвих каналів – похідні дигідропіридину (у процесі дослідження).

  • Активатори калієвих каналів – міноксидил, діазоксид, нікорандил.

  • Блокатори калієвих (потенціалзалежних) каналів – аміодарон, соталол, орнід.

  • Блокатори калієвих (АТФ-залежних) каналів у підшлунковій залозі – похідні сульфонілсечовини (хлорпропамід, бутамід).



ВПЛИВ НА ФЕРМЕНТИ

  • Аденілатциклазу – форсколін

  • Фосфодіестеразу – метилксантини

  • Циклооксигеназу – не стероїдні протизапальні засоби

  • Ангіотензинконфертуючий фермент – ІАПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл).

  • Ацетилхолін естеразу – антихолінестеразні засоби (прозерин, фосфакол, фізостигмін, піридостигмін, армін).

  • Дигідрофолатредуктазу – метотрексат, триметоприм

  • ДНК-полімеразу – ацикловір

  • ДНК-гіразу – фторхінолони

  • Протеолітичні ферменти – контрикал, трасилол, салол, гордокс.

  • Фібринолізин – амінокапронова кислота, амбен.

  • Моноамінооксидазу - ІМАО



ВПЛИВ НА ТРАНСПОРТНІ СИСТЕМИ

  • Трициклічні антидепресанти – блокують нейрональне захоплення норадреналіну та серотоніну.

  • Резерпін – блокує депонування норадреналіну у везикулах.

  • Омепразол – блокує протонну АТФ-азу



ВПЛИВ НА ГЕНЕТИЧНИЙ АПАРАТ

  • Проводяться розробки фармацевтичних засобів, які б цілеспрямовано впливали на певні гени, змінюючи їх функцію.



НЕСПЕЦИФІЧНА ДІЯ ЛІКІВ

  • зумовлена їх фізичними і хімічними властивостями

  • маніт підвищує осмотичний тиск у ниркових канальцях

  • пряма хімічна взаємодія: нейтралізація антацидними засобами HCl шлункового вмісту, утворення хелатних сполук між трилоном Б та солями важких металів, зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію

  • фізико-хімічна взаємодія: гепарин - протамін-сульфат (негативний і позитивний заряди молекул)

  • включення у метаболічні поцеси в організмі внаслідок подібності будови до структури природних метаболітів: сульфаніламідні препарати - ПАБК; метотрексат, меркаптопурин - фолієва кислота і пурин




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка