Основні документи клінічного випробування лз основними документами клінічних випробувань лз є



Дата конвертації02.06.2016
Розмір445 b.


Основні документи клінічного випробування ЛЗ


  • Основними документами клінічних випробувань ЛЗ є:

    • Протокол клінічного дослідження
    • Індивідуальна реєстраційна форма пацієнта
    • Брошура дослідника


Протокол клінічного випробування

  • Протокол клінічного випробування – це документ, який описує задачі, методологію, статистичні аспекти і організацію клінічного випробування ЛЗ. Крім цього, протокол зазвичай містить отримані раніше дані і обґрунтування дослідження.

  • ICH GCP, 1996



Основні вимоги до змісту і структури Протоколу

  • Основні вимоги до змісту і структури Протоколу розроблені і знайшли своє відображення в нормативних документах, що регламентують проведення клінічних випробувань ЛЗ в країнах Європи і Америки:

    • Good Clinical Trial Practice Nordic Guidelines (1989),
    • European Guidelines for GCP (1991),
    • GCP FDA (1993),
    • Technical Report Series (GCP ВООЗ, 1995) і ін.
    • У 1996 р. В результаті роботи Міжнародної конференціїз гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів були розроблені і затверджені єдині стандарти з проведення клінічних досліджень в країнах ЄС, США, Японії – ICH GCP.


В Україні вимоги до протоколу визначаються ”Інструкцією про проведення клінічних випробувань лікарських засобів і експертизі матеріалів клінічних випробувань” (наказ №281 від 01.11.200 р.).

  • В Україні вимоги до протоколу визначаються ”Інструкцією про проведення клінічних випробувань лікарських засобів і експертизі матеріалів клінічних випробувань” (наказ №281 від 01.11.200 р.).

  • Цей документ був розроблений на основі Закону України “Про лікарські засоби” і ICH GCP.



Мета і задачі Протоколу

  • Мета протоколу – забезпечити можливість отримання достовірних результатів про ефективність і безпечність досліджуваного ЛЗ і проведення дослідження у відповідності з етичними вимогами.

  • Основні задачі Протоколу:

    • документальне викладення наукових, методологічних, організаційних та етичних аспектів запланованого клінічного дослідження;
    • опис інструкцій для дослідницької групи
    • стандартизація усіх процедур клінічного дослідження


Значення Протоколу

  • Протокол – один з найважливіших документів клінічного випробування. Проведення клінічного дослідження у відповідності з Протоколом гарантує:

    • Достовірність і відтворюваність результатів
    • Обґрунтування критеріїв включення і виключення суб'єктів дослідження
    • Дотримання етичних норм
    • Своєчасне виявлення небажаних ефектів
    • Можливість коректної статистичної обробки даних і об'єктивної оцінки отриманих результатів


До початку клінічного випробування Протокол є документом, дозволяючим регуляторним інстанціям (в Україні - Державний фармакологічний центр МОЗ України) оцінити адекватність наукових цілей і методологічних підходів для отримання достовірних даних про ефективність і безпечність досліджуваного лікарського засобу, і ухвалити рішення про можливість проведення даного клінічного випробування.

  • До початку клінічного випробування Протокол є документом, дозволяючим регуляторним інстанціям (в Україні - Державний фармакологічний центр МОЗ України) оцінити адекватність наукових цілей і методологічних підходів для отримання достовірних даних про ефективність і безпечність досліджуваного лікарського засобу, і ухвалити рішення про можливість проведення даного клінічного випробування.

  • На підставі інформації, висловленої в Протоколі, Етичний комітет (в Україні - Комісія з питань етики МОЗ України) робить висновок про етичну обґрунтованість і виправданість даного дослідження.

  • В процесі випробування Протокол служить керівництвом для дослідника, оскільки в ньому детально описується послідовність, спосіб виконання і об'єм всіх процедур дослідження.

  • При проведенні моніторингу, аудиту і інспекції Протокол є документом, на підставі якого здійснюється контроль проведення клінічного випробування.

  • При великомасштабних, багатоцентрових дослідженнях Протокол дозволяє уніфікувати роботу дослідницьких центрів.

  • Після закінчення дослідження Протокол служить основою для проведення статистичного аналізу даних, отриманих в результаті дослідження і підготовки звіту.



Розробка протоколу

  • Розробка Протоколу є ключовим моментом в підготовці і проведенні клінічного дослідження, оскільки якість клінічних випробувань багато в чому визначається Протоколом.

  • Розробка Протоколу - це складний і тривалий процес, в якому беруть участь фахівці різного профілю: клінічні фармакологи, лікарі, фармацевти, біостатистики, юристи.

  • Протокол великомасштабного, багатоцентрового дослідження є плодом великої (іноді 1-1,5 року) і копіткої роботи цілого наукового колективу.

  • Відповідальність за розробку Протоколу несе Спонсор клінічного дослідження.



Запрошення контрактних дослідницьких організацій

  • До розробки Протоколу може притягуватися Контрактна дослідницька організація якій Спонсор передає частину своїх повноважень. КДО можуть бути залучені до досліджень на будь-якому етапі клінічної розробки лікарського засобу з метою проведення якого-небудь аспекту дослідження. Контрактна дослідницька організація може вирішувати одну або всі з перерахованих нижче задач:

    • планування дослідження;
    • розробка Протоколу;
    • розробка Індивідуальних реєстраційних форм (ІРФ);
    • вибір дослідницьких центрів;
    • набір дослідників;
    • моніторинг;
    • складання звітів по безпечності;
    • аналіз даних;
    • складання звітів за наслідками досліджень.


Стандартні операційні процедури

  • При роботі над Протоколом необхідно керуватися Стандартними операційними процедурами (СОП), розробленими Спонсором для всіх етапів клінічного випробування.

  • Стандартні операційні процедури дозволяють уніфікувати виконання різних специфічних функцій і процедур в процесі планування, підготовки документів, а також проведенні випробування.



Етапи розробки Протоколу

  • Перед тим, як приступити до роботи над Протоколом, необхідно ретельно ознайомитися з планом розробки даної лікарської речовини, звітами з доклінічних і клінічних досліджень, а також етичними, регуляторними і медичними вимогами, ухваленими в тій країні, де передбачається проводити клінічне випробування.

  • Протокол розробляється відповідно до певної фази клінічного дослідження.

  • Об'єм і зміст Протоколу залежать від цілей і задач, вирішуваних на даному етапі розробки лікарського засобу. Протокол клінічного вивчення нового лікарського засобу на I фазі буде значно відрізнятися від Протоколу досліджень на II або III фазі.

  • Розробка Протоколу клінічного дослідження складається з наступних етапів:

    • визначення основних концепцій запланованого дослідження і запис інформацій відповідно до структури Протоколу;
    • розробка документів по Інформованій згоді;
    • рецензування Протоколу внутрішніми і зовнішніми експертами;
    • остаточне оформлення Протоколу з урахуванням рекомендацій експертів.


На початковому етапі розробки Протоколу необхідно сформулювати основні положення планованого дослідження і записати їх відповідно до структури Протоколу для подальшого обговорення і деталізації. Перший варіант (проект) Протоколу може бути обмежений внесенням основних параметрів дослідження, таких як:

  • На початковому етапі розробки Протоколу необхідно сформулювати основні положення планованого дослідження і записати їх відповідно до структури Протоколу для подальшого обговорення і деталізації. Перший варіант (проект) Протоколу може бути обмежений внесенням основних параметрів дослідження, таких як:

    • задачі дослідження;
    • експериментальне і контрольне лікування (доза, режим дозування, курс лікування);
    • графік дослідження (тривалість і послідовність всіх періодів дослідження);
    • критерії відбору пацієнтів;
    • кількість пацієнтів і дослідницьких центрів;
    • параметри і критерії оцінки ефективності;
    • критерії безпеки;
    • короткий опис статистичного аналізу.


Яким повинен бути добре написаний Протокол?

  • повним - містити всі необхідні положення і відповідати на всі питання, які можуть з'явитися у Дослідника в процесі випробування;

  • конкретним - містити тільки ту інформацію, яка необхідна Досліднику, Етичному комітету і офіційним інстанціям;

  • чітким - забезпечувати однозначне трактування тих або інших положень. Критерії ухвалення розв'язань повинні бути визначеними і недвозначними;

  • реально здійснимим - не повинен містити ті положення, які у принципі не можна виконати;

  • наочним - мати графіки, таблиці, діаграми, що полегшують сприйняття;

  • таким, що добре читається - використовувані терміни повинні бути чіткими і директивними.



Підписання і затвердження Протоколу

  • Остаточний варіант Протоколу повинен бути підписаний уповноваженими представниками Спонсора і Дослідника. З боку Дослідника Протокол підписує Відповідальний виконавець і всі особи, що беруть безпосередню участь в клінічному дослідженні.

  • Всі доповнення/поправки до Протоколу повинні бути також підписані Спонсором і Дослідником.

  • Підписуючи Протокол, Дослідник виражає свою згоду працювати відповідно до Протоколу, GCP і чинним законодавством.

  • Остаточний варіант Протоколу клінічних випробувань повинен бути схвалений Етичним комітетом і регуляторними інстанціями.

  • В Україні Протокол клінічного випробування затверджує Науково-експертну раду Державного фармакологічного центру МОЗ України. До затвердження Протокол проходить експертизу в спеціалізованих експертних комісіях Державного фармакологічного центру, яка проводиться провідними фахівцями в області фармакології і медицини.

  • Протокол клінічного випробування повинен також отримати схвалення Комісії із питань етики МОЗ України, яка виражає «Узгоджену думку» про можливість проведення клінічного випробування за даною програмою.

  • Після того, як Протокол підписаний Спонсором і Дослідником, схвалений Етичним комітетом і регуляторними інстанціями, вносити в нього будь які зміни не дозволяється. Якщо виникає необхідність внесення яких-небудь змін або доповнень в план випробування, до Протоколу письмово робляться поправки.



  • Структура Протоколу



Загальна інформація

  • Положення, які перераховані в даному розділі, рекомендується розмістити на титульному листі:

    • назва дослідження, в якій повинні бути конкретизовані цілі дослідження, а також вказані: назва і лікарська форма досліджуваного і референтного препаратів, дизайн, контингент досліджуваних (наприклад, здорові добровольці, хворі ІХС І-ІІ ФК);
    • ідентифікаційний номер Протоколу і дата (будь-яка поправка повинна мати номер і дату);
    • фаза (вид) випробування.
    • Спонсор дослідження;
    • Дослідник (назва лікувально-профілактичної установи, в якій буде проводитися дослідження).
  • На титульному листі рекомендується також:

    • указати номер версії протоколу і загальну кількість сторінок, включаючи додатки;
    • маркірувати протокол грифом «Конфіденційно»;
    • помістити підписи осіб, уповноважених підписувати Протокол з боку Виконавця і Спонсора.


Інформація про Спонсора і Дослідника

  • Інформація, що стосується Спонсора і Дослідника (дослідницьких центрів) може бути представлена на окремих сторінках Протоколу або в додатках:

  • назва, адреса і телефон/факс Спонсора клінічного випробування (фірми, організації, установи);

  • назва, адреса і телефон/факс координуючого центру або Контрактної дослідницької організації (якщо притягується до проведення дослідження);

  • ім'я і реквізити особи, уповноваженої Спонсором підписувати Протокол клінічного дослідження і поправки до нього;

  • ім'я і реквізити осіб, уповноважених Спонсором для вирішення яких-небудь питань, пов'язаних з випробуванням (менеджер, монітор).

  • назва, адреса, телефон/факс лікувально-профілактичної установи (або установ, якщо випробування проводиться в декількох центрах по єдиному Протоколу), в якому буде проводитися дослідження;

  • ім'я, посада, контактні телефони відповідального виконавця клінічного дослідження;

  • ім'я, посада, контактні телефони керівника лікувально-профілактичної установи, який несе відповідальність за ухвалення всіх розв'язань медичного характеру;

  • імена і реквізити інших учасників дослідження з вказанням їхньої професійної приналежності і розділів дослідження, за які вони несуть відповідальність;

  • назви, адреси і телефони філіалів або інших підрозділів (наприклад, лабораторій), які будуть брати участь в даному клінічному дослідженні.



Короткий опис дослідження (резюме)

  • Скорочений виклад (звичайно 1 сторінка) основних положень планованого дослідження, таких, як:

    • повна назва дослідження;
    • вид/фаза дослідження;
    • дизайн дослідження;
    • назва, лікарська форма і виробник досліджуваного і референтного препаратів;
    • контингент випробовуваних (критерії включення/виключення);
    • кількість випробовуваних;
    • опис схеми лікування в основній і контрольній групах;
    • параметри, що вивчаються;
    • використовувані методи;
    • критерії оцінки ефективності;
    • критерії оцінки безпеки;
    • графік випробування.


Схема, зміст, обґрунтування дослідження

  • Для зручності сприйняття інформації в Протокол рекомендується включити Схему дослідження (Flow chart), в якій чітко розписуються всі процедури, що виконуються в даному дослідженні для кожного пацієнта з позначенням тимчасових точок (візитів).

  • Таку схему краще розмістити на окремій сторінці Протоколу або в додатках.

  • В змісті перераховуються назви розділів і додатків Протоколу з вказівкою сторінок.

  • В даному розділі в короткій формі розкривається суть проблеми, що вивчається, дається наукове обґрунтовування доцільності проведення даного випробування, описуються характерні особливості, пов'язані з контингентом випробовуваних і лікуванням. При описі розділу робляться посилання на літературні і інші джерела інформації, які послужили науковою основою при підготовці дослідження.



Інформація про досліджуваний препарат

  • В розділі необхідно:

  • 1) Представити опис досліджуваного препарату з указанням: назви (хімічна, торгова, міжнародна), синонімів, лікарської форми, фармакологічної групи, діючої речовини, фізико-хімічних і фармацевтичних властивостей.

  • 2) Дати короткий аналіз результатів, отриманих в попередніх доклінічних і, якщо проводилися, клінічних дослідженнях препарату з приведенням даних фармакології, токсикології, фармакокінетики, фармакодинаміки, профілю побічної дії препарату. Якщо є досвід вивчення аналогічних препаратів, навести аналіз даних, отриманих в результаті цих досліджень.

  • 3)Навести відомі дані про можливий ризик і передбачувану користь для суб'єктів випробування і дати оцінку співвідношення користь/ризик.

  • 4)Дати обґрунтовування застосування використовуваного дозування,способу введення, режиму прийому препарату, тривалості лікування.

  • 5)Навести положення, яке є постійним для всіх клінічних випробувань:

  • 6) Дати характеристику досліджуваної популяції, що ураховує:

    • діагностичні критерії, з вказівкою нозологічною форми, ступеня важкості і/чи тривалості захворювання, ускладнень, результатів специфічних тестів і др.;
    • прогностичні чинники (наприклад, недостатність або успіх попередньої терапії);
    • демографічні дані (вік, стать, етнічна приналежність і др.).


Цілі і задачі дослідження

  • В Протоколі чітко позначаються цілі і задачі даного дослідження, поставлені відповідно до фази випробування.

  • При описі цілей випробування виділяються основна і другорядні. Основна ціль дослідження повинна бути гранично конкретною, а кількість другорядних - обмежена.



Методологія дослідження

  • Наукова обґрунтованість дослідження і достовірність даних, отриманих в результаті випробування, багато в чому залежать від методології його проведення. Методологічні підходи до випробування, такі як:

    • визначення показників, що вивчаються, і критеріїв ефективності,
    • вибір популяції випробовуваних,
    • визначення експериментального і контрольного лікування,
    • вибір дизайну,
    • критерії безпечності і ін. - розробляються на етапі планування клінічного випробування.


Дизайн дослідження

  • В даному розділі Протоколу повинен бути описаний загальний план дослідження, який включає:

  • Позначення головного і другорядних параметрів (перемінних) оцінок, що визначаються в процесі дослідження, на підставі яких будуть робитися висновки про ефективність і безпечність досліджуваного препарату.

  • Опис дизайну випробування включає:

    • наявність контрольної групи;
    • вид контролю (плацебо, референтний препарат, відсутність лікування, доза-відповідь, історичний контроль);
    • використання «сліпого» методу і рандомізації (відкрите, просте «сліпе», подвійне «сліпе», рандомізоване);
    • план (схема) дослідження (паралельні групи, перехресне дослідження і др.).
    • Опис дизайну повинен бути коротким, але чітким, наприклад: «подвійне «сліпе», рандомізоване, плацебоконтрольоване, паралельне». При описі дизайну використовується схематичне зображення стадій і процедур дослідження.


Опис графіку дослідження

  • Опис і обґрунтовування графіка дослідження включають:

  • загальну тривалість дослідження з вказівкою термінів початку і закінчення (тривалості дослідження повинно вистачати для того, щоб оцінити ефективність і безпеку лікарського засобу, але не бути надмірною, щоб не піддавати пацієнтів зайвому ризику);

  • послідовність і тривалість всіх періодів дослідження (період набору пацієнтів, підготовчий період, період контролю початкових станів, тривалість лікування,період «відмивання», період спостереження, повторні курси лікування тощо).



Опис методів дослідження

  • Опис методів, які будуть використовуватися з метою уникнення впливу суб'єктивних чинників на результати дослідження (рандомізація, метод «сліпого» дослідження).

  • В Протоколі приводиться докладний опис:

    • практичного виконання процедури розподілу пацієнтів в групи лікування;
    • процедури збереження рандомізаційного коду (у кого буде зберігатися), а також механізму його розкриття в екстрених випадках і в кінці дослідження;
    • умов, при яких може бути розкритий код (наприклад, у разі розвитку серйозного побічного явища).


Кількість пацієнтів

  • Точна кількість пацієнтів в досліджуваній і контрольній групах.

    • Коротке статистичне обґрунтовування вибрано кількості досліджуваних.
    • Якщо дослідження проводиться по одному Протоколу в декількох дослідницьких центрах, указується кількість пацієнтів в кожному центрі.


Умови дострокового припинення дослідження

  • Умови дострокового припинення дослідження для окремого пацієнта (наприклад: небажання пацієнта брати участь у випробуванні), дослідницького центру, а також умови зупинки всього дослідження в цілому або його частини (наприклад: низька ефективність досліджуваного препарату протягом певного відрізка часу, відсутність достовірного впливу випробовуваного препарату на показник, що вивчається).



Досліджувані препарати: маркування, умови зберігання, обліку, повернення

  • В Протоколі повинні бути описані умови, що забезпечують гарантію надійного звертання і зберігання досліджуваних препаратів, що включають:

    • детальний опис упаковки, маркування і зовнішнього вигляду досліджуваних продуктів (досліджуваний препарат, референтний препарат, плацебо);
    • номер серії досліджуваного препарату;
    • процедури обліку досліджуваних препаратів (ведення журналів, заповнення карти обліку);
    • умови зберігання (температура, вогкість, захищеність від світла, обмеження доступу і др.):
    • порядок отримання досліджуваних препаратів (акт прийомки-здачі, розписка);
    • порядок повернення невикористаних препаратів і, якщо необхідно, способи їхньої утилізації.


Відбір і вибування суб'єктів дослідження

  • В даному розділі приводиться детальний опис критеріїв відбору, використовуваних для включення суб'єктів в клінічне дослідження, а також опис умов і процедур вибування суб'єктів з дослідження.

  • Критерії включення пацієнтів в дослідження:

    • характеристика випробовуваних (здорові добровольці, хворі);
    • точне визначення діагностичних критеріїв включення в дослідження: повний діагноз, ступінь важкості захворювання, його тривалість, особливості перебігу, дані лабораторних і інших тестів (якщо можливо, верхні і нижні межі кількісних тестів, вживаних для відбору пацієнтів) і т.д.;
    • прогностичні чинники (наприклад, наявність супутнього захворювання);
    • демографічні чинники (стать, вік, етнічна приналежність і т.д.).
  • Приводиться положення, яке є обов'язковою умовою включення пацієнтів в дослідження.

  • До включення в дослідження всі суб'єкти випробування повинні дати письмову Інформовану згоду на участь в дослідженні;

  • Критерії для невключення пацієнтів у дослідження (критерії виключення)

    • Критерії виключення можна розбити на три категорії:
    • Критерії, що є протипоказаннями для застосування одного з препаратів, що тестуються (наприклад: вагітність, ниркова і печінкова недостатність, інше лікування, супутні захворювання);
    • Критерії, пов'язані з труднощами в оцінці результатів лікування (наприклад, застосування супутніх препаратів, які можуть вплинути на результати дослідження, супутні захворювання);
    • критерії пов'язані з утрудненням при спостереженні за пацієнтами (амбулаторні пацієнти, соціально неблагополучні групи населення).
    • Критерії виключення забезпечують:
    • по-перше: безпека клінічного дослідження, завдяки виключенню тих пацієнтів, у яких дія лікарського засобу може привести до виникнення проблем, пов'язаних із здоров'ям;
    • по-друге: виключення чинників, які можуть вплинути на результати дослідження (супутня терапія, лікарська взаємодія).


Вибування суб'єктів дослідження

  • В протоколі повинно бути указано:

    • за яких обставин і яким чином потрібно достроково припиняти лікування досліджуваним препаратом;
    • які дані про суб'єктів, вибулих з випробування, і протягом якого періоду часу необхідно фіксувати;
    • яким чином проводити заміну вибулого пацієнта іншим (якщо це допустимо);
    • подальше спостереження за пацієнтами, вибулими з дослідження.


Лікування

  • В розділі приводиться докладний опис лікування суб'єктів випробування, вживаного в кожній групі на всіх етапах дослідження, а також до його початку і після його завершення.

  • В розділі повинні бути відображені наступні питання:

    • обґрунтовування і опис лікування, вживаного в контрольній групі або в контрольному періоді (наприклад: плацебо, референтний препарат, відсутність лікування, доза-відповідь, історичний контроль). Якщо для лікування в контрольній групі використовується референтний препарат, дається обґрунтовування вибору саме цього препарату.
    • визначення дози, типу дозування (наприклад: фіксований, гнучкий, титруючий), способу розрахунку використовуваною дози (наприклад, розрахунок на кг маси тіла) режиму дозування, способу і шляху введення, тривалості лікування для:
      • досліджуваного препарату;
      • референтного препарату;
      • плацебо;
    • дозволене супутнє лікування (включаючи невідкладне) в процесі дослідження;
    • заборонене лікування до початку і/чи в процесі дослідження (з урахуванням можливої лікарської взаємодії або безпосереднього впливу на результати дослідження);
  • плановане подальше лікування і/чи спостереження;

  • методи контролю за точним виконанням пацієнтом інструкцій за призначенням досліджуваних препаратів (наприклад: ведення щоденників, визначення рівнів метаболітів в крові і сечі, моніторинг «схильності до лікування»).



Оцінка ефективності

  • В даному розділі необхідно відобразити наступні питання:

    • позначення і обґрунтовування вибраних параметрів (показників), ефективності);
    • позначення і обґрунтовування критеріїв оцінки ефективності;
    • опис методів вимірювання і реєстрації показників, що вивчаються, з вказівкою часу і частоти їхнього проведення;
    • опис специфічних тестів і аналізів, які будуть виконуватися в процесі клінічного випробування (фармакокінетичних, інструментальних, лабораторних).


Оцінка безпечності

  • В розділі необхідно представити:

    • опис методів вимірювання і реєстрації показників безпеки з вказівкою часу і частоти їхнього проведення (наприклад, аналіз сечі кожного тижня для контролю за виникненням несприятливих явищ при прийомі нефротоксичних препаратів);
    • визначення і обгрунтовування показників, на підставі яких буде оцінюватися переносимість і безпека досліджуваного препарату (наприклад, показники лабораторних тестів);
    • визначення тривалості оцінки і аналізу показників переносимості і безпеки досліджуваного препарату;


Реєстрація побічних явищ

  • В Протоколі повинні знайти віддзеркалення:

    • визначення побічних явищ (серйозні і несерйозні; очікувані (прогнозовані) і несподівані);
    • опис можливих побічних реакцій на досліджуваний препарат;
    • опис заходів медичного характеру, які необхідно виконати при виникненні побічної реакції у пацієнта;
    • опис методів, використовуваних для збору даних по безпечності (опит пацієнта під час кожного візиту, щоденник пацієнта);
    • опис станів або патологічних відхилень, при яких необхідно припинити прийом досліджуваного препарату і/чи вжити додаткових заходів, направлених на їхнє усунення;
    • умови і терміни спостереження за пацієнтами з небажаними явищами;
    • порядок і термін представлення звіту про побічні явища (форму звіту про побічні явища рекомендується дати як додаток до Протоколу);
    • порядок і термін інформування Спонсора, Етичний комітет і державні інстанції про виникнення серйозних побічних явищ.



База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка