Планування клінічних випробувань



Дата конвертації03.06.2016
Розмір445 b.


Планування клінічних випробувань


Розробка плану випробування включає аналіз клінічних даних (етіологія, патогенез, методи діагностики і лікування даного захворювання, його клінічні форми, течія, прогноз: на цьому етапі визначаються групи хворих, які будуть включені в клінічні випробування, а також критерії ефективності (безпеці), які аналізуватимуться); фармакологічних даних (склад, фармакодинаміка і фармакокінетика препарату, що вивчається; результати попередніх досліджень препарату; знання цих фактів дозволяє уточнити критерії оцінки дії препарату, визначити режим його призначення і дозування); статистичні міркування (визначення варіабельності параметрів, що вивчаються, можливих джерел помилок; продуманий статистичний план забезпечує оптимальні умови для збору і аналізу точних, релевантним, відтворних даних); етичні міркування (етично незадовільне клінічне випробування взагалі не повинне бути проведене).

  • Розробка плану випробування включає аналіз клінічних даних (етіологія, патогенез, методи діагностики і лікування даного захворювання, його клінічні форми, течія, прогноз: на цьому етапі визначаються групи хворих, які будуть включені в клінічні випробування, а також критерії ефективності (безпеці), які аналізуватимуться); фармакологічних даних (склад, фармакодинаміка і фармакокінетика препарату, що вивчається; результати попередніх досліджень препарату; знання цих фактів дозволяє уточнити критерії оцінки дії препарату, визначити режим його призначення і дозування); статистичні міркування (визначення варіабельності параметрів, що вивчаються, можливих джерел помилок; продуманий статистичний план забезпечує оптимальні умови для збору і аналізу точних, релевантним, відтворних даних); етичні міркування (етично незадовільне клінічне випробування взагалі не повинне бути проведене).



Концепція «одне питання - одне випробування»

  • Відповісти в одному і тому ж клінічному випробуванні на безліч питань, що стосуються досліджуваного препарату (порівняння з іншими способами лікування, вплив досліджуваного препарату і препарату порівняння на різні показники, визначення оптимальних режимів дозування, тривалість курсу лікування, взаємодії з іншими препаратами і т.д.) неможливо.

  • Рекомендується виділяти одне головне питання, для відповіді на який і підбирається план випробування, визначаються критерії включення/невключення пацієнтів, режим призначення препарату, дозування, параметри оцінки. Додаткові питання також можуть ставитися, але висновки по ним слід робити з більшою обережністю. Слід підкреслити, що головні цілі клінічного випробування повинні бути обумовлені неодмінно до початку випробування, причому в обговоренні повинні брати участь всі учасники процесу випробувань.



Представимо гіпотетичний приклад. Хай перед випробуванням було поставлено (і внесений до протоколу) деяке питання (наприклад, чи ефективніший препарат А, чим препарат Би, в зниженні загальної смертності хворих якимсь захворюванням). Виходячи з необхідності відповіді саме на це питання, було розраховано необхідну кількість хворих, критерії відбору, термін лікування, запропонована структура випробування, його план, допустима вірогідність помилки першого (наприклад, 5%) і другого роду. Проведене випробування показало, що відмінностей в ефективності по популяції в цілому немає. Проте, дослідники також детально проаналізували відмінності в результаті лікування у хворих чоловічої і жіночої статі, хворих різних вікових категорій (а сучасні технології статистичної обробки дозволяють перебирати варіанти, довільно міняючи межі цих категорій), з різними супутніми захворюваннями (А, В, З, D, Е, F...), для різного супутнього лікування (До, L, М ...X, Y, Z).

  • Представимо гіпотетичний приклад. Хай перед випробуванням було поставлено (і внесений до протоколу) деяке питання (наприклад, чи ефективніший препарат А, чим препарат Би, в зниженні загальної смертності хворих якимсь захворюванням). Виходячи з необхідності відповіді саме на це питання, було розраховано необхідну кількість хворих, критерії відбору, термін лікування, запропонована структура випробування, його план, допустима вірогідність помилки першого (наприклад, 5%) і другого роду. Проведене випробування показало, що відмінностей в ефективності по популяції в цілому немає. Проте, дослідники також детально проаналізували відмінності в результаті лікування у хворих чоловічої і жіночої статі, хворих різних вікових категорій (а сучасні технології статистичної обробки дозволяють перебирати варіанти, довільно міняючи межі цих категорій), з різними супутніми захворюваннями (А, В, З, D, Е, F...), для різного супутнього лікування (До, L, М ...X, Y, Z).



Ефект лікування порівнювався також для різних комбінацій цих чинників. Декілька порівнянь дозволили виділити підгрупи (субпопуляції) хворих, для яких відмінність по ефективності між препаратами (по головному критерію оцінки - загальній смертності) достовірно, тобто вірогідність помилки менше 5% (p<0,05). Потім такі ж порівняння (по популяції випробування в цілому і по субпопуляціях) були проведені ще для декількох показників ефективності, що мають значення при даному захворюванні і реєструвалися в ході випробування (серед таких показників можуть бути розміри пухлини, частота екстрасистол, частота ускладнень і т.д. - залежно від захворювання, параметрів, що реєструвалися, і фантазії дослідника). Наступним кроком було виділення підгруп хворих, для яких був ефективніший препарат А, препарат Би, або неефективний жоден з препаратів. Ці групи детально характеризувалися, і були виявлені істотні відмінності між ними по цілому ряду показників. Потім Дослідники зробили ще один «підхід» до даним; вони провели багатовимірний статистичний аналіз і встановили сукупність і вагу чинників, за наявності яких ефективність одного з препаратів вища. Маючи в своєму розпорядженні колектив Дослідників необмежений час і обчислювальні ресурси, він міг би провести, наприклад, кластерний аналіз або яку-небудь з різновидів системного аналізу отриманих даних.

  • Ефект лікування порівнювався також для різних комбінацій цих чинників. Декілька порівнянь дозволили виділити підгрупи (субпопуляції) хворих, для яких відмінність по ефективності між препаратами (по головному критерію оцінки - загальній смертності) достовірно, тобто вірогідність помилки менше 5% (p<0,05). Потім такі ж порівняння (по популяції випробування в цілому і по субпопуляціях) були проведені ще для декількох показників ефективності, що мають значення при даному захворюванні і реєструвалися в ході випробування (серед таких показників можуть бути розміри пухлини, частота екстрасистол, частота ускладнень і т.д. - залежно від захворювання, параметрів, що реєструвалися, і фантазії дослідника). Наступним кроком було виділення підгруп хворих, для яких був ефективніший препарат А, препарат Би, або неефективний жоден з препаратів. Ці групи детально характеризувалися, і були виявлені істотні відмінності між ними по цілому ряду показників. Потім Дослідники зробили ще один «підхід» до даним; вони провели багатовимірний статистичний аналіз і встановили сукупність і вагу чинників, за наявності яких ефективність одного з препаратів вища. Маючи в своєму розпорядженні колектив Дослідників необмежений час і обчислювальні ресурси, він міг би провести, наприклад, кластерний аналіз або яку-небудь з різновидів системного аналізу отриманих даних.



Оскільки описана вище ситуація вельми характерна для науково-медичних досліджень, наприклад, для дисертаційних робіт, закономірне питання: наскільки подібна практика виправдана при аналізі результатів клінічного випробування? Відповідь на це питання відома. Будь-який аналіз отриманих даних дозволений, і право Дослідника - обробляти і аналізувати дані. Але силу доказу має тільки відповідь на питання, поставлене до початку випробування, на етапі планування, в даному випадку - чи «ефективніше препарат А, ніж препарат Б, в зниженні загальної смертності хворих із захворюванням, що вивчається.

  • Оскільки описана вище ситуація вельми характерна для науково-медичних досліджень, наприклад, для дисертаційних робіт, закономірне питання: наскільки подібна практика виправдана при аналізі результатів клінічного випробування? Відповідь на це питання відома. Будь-який аналіз отриманих даних дозволений, і право Дослідника - обробляти і аналізувати дані. Але силу доказу має тільки відповідь на питання, поставлене до початку випробування, на етапі планування, в даному випадку - чи «ефективніше препарат А, ніж препарат Б, в зниженні загальної смертності хворих із захворюванням, що вивчається.

  • Відповіді на решту питань - це «аналіз підгруп» і інші дослідження, що носять суто дослідницький характер. Ці результати можуть мати величезне значення для медичної науки; вони дозволяють генерувати гіпотези, які можна буде перевірити в ході спеціальних спроектованих клінічних випробувань. Але як доказ вони розглядатися не можуть. У подальших розділах приводиться докладніший опис статистичних підходів, використовуваних у випробуваннях, що дозволить зрозуміти, чому відношення до «аналізу підгруп» так однозначно. В даний час проводяться сотні клінічних випробувань, що якісно проводяться, які порівнюють два що не дуже відрізняються по ефективності способу лікування. На жаль, принаймні, одне з 20 таких випробувань і так дасть результат р<0,05, що вводить в оману, тобто виявить достовірні відмінності по основному параметру оцінки ефективності, і навпаки, багато випробувань, що проходять зараз і що порівнюють два різні способи лікування, не виявлять достовірної відмінності.

  • Таким чином, клінічне випробування відповідає тільки на питання, для відповіді на який воно спроектоване. Інші результати також мають значення, але істотно менше. Строго кажучи, вони можуть бути лише основою для формулювання нових гіпотез, для відповіді на які потрібні відповідні випробування.



СТАТИСТИЧНІ КОНЦЕПЦІЇ, СКЛАДОВІ ОСНОВИ КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАНЬ

  • Використання статистичних методів при проведенні експериментальних наукових досліджень, якими є клінічні випробування, необхідно. Як для грамотного планування і проектування дослідження, аналізу Iі. интепретации його результатів, так і для

  • розуміння і правильного трактування опублікованих в науково-медичній літературі відомостей необхідно орієнтуватися в основних концепціях, лежачих в основі статистичного мислення, розуміння і аналізу статистичних залежностей. (Ста тистическая залежність - така залежність між двома пері менными, коли в усередненому випадку, в цілому змінні зв'язні один з одним (це описується, наприклад, за допомогою пар. метрів кореляції, регресії), але для кожного конкретного слу-чая характер залежності не такий очевидний).

  • Ключові Концептуальні Положення, що дозволяють зрозуміти суть використання статистичних методів в експериментальних клінічних дослідженнях, такі (Moses L.E., 1992):

    • точні робочі визначення використовуваних термінів;
    • апеляція до «нескінченно великого» об'єму вибірки;
    • імовірнісне мислення;
    • індуктивний підхід.


Зупинимося докладніше на характеристиці хворих, включених в дослідження. Проста констатація факту включення в дослідження хворих, що мають хворобу А, стадія II, ступінь тяжкості III, є для цілей наукового дослідження явно недостатньою. Необхідно уточнити:

  • Зупинимося докладніше на характеристиці хворих, включених в дослідження. Проста констатація факту включення в дослідження хворих, що мають хворобу А, стадія II, ступінь тяжкості III, є для цілей наукового дослідження явно недостатньою. Необхідно уточнити:

  • по яких критеріях ставився діагноз, визначалася стадія і ступінь тяжкості;

  • чи ставився діагноз одним лікарем або колективом?

  • чи одні і ті ж лікарі-дослідники проводили розподіл хворих по ступеню тяжкості, якщо немає, то як?

  • наскільки відтворне встановлення уточненого діагнозу, використовуваного для характеристики хворого? Як оцінювалася ця відтворюваність?

  • якщо для підтвердження діагнозу потрібне додаткове дослідження (інструментальне, біохімічне, мікробіологічне і т.п.), то як вплинув на результати дослідження той факт, що у частини хворих з передбачуваним діагнозом дані додаткові дослідження не були проведені (і ці хворі в дослідження не включалися)?



Все вищесказане відноситься значною мірою і до процедур власне лікування. Далеко не завжди лікування, яке приймає хворий, є те, що вважає лікар-дослідник. Навіть не стосуючись питання про прихильність лікуванню (compliance), дуже часто лікування що призначається і лікування що приймається дуже відрізняються. Є на увазі, з одного боку, ефект плацебо (і не тільки самого прийому ліків, але і, в ширшому сенсі, візиту в клініку). З іншого боку, окрім активного інгредієнта, в препараті містяться і інші речовини: смертність хворих в ранніх дослідженнях сульфаніламідів спостерігалося саме за рахунок сиропу, у складі якого сульфаніламіди вводилися всередину. Відмічені явища диктують необхідність контролю всіх чинників, які можуть вплинути на чистоту клінічного експерименту.

  • Все вищесказане відноситься значною мірою і до процедур власне лікування. Далеко не завжди лікування, яке приймає хворий, є те, що вважає лікар-дослідник. Навіть не стосуючись питання про прихильність лікуванню (compliance), дуже часто лікування що призначається і лікування що приймається дуже відрізняються. Є на увазі, з одного боку, ефект плацебо (і не тільки самого прийому ліків, але і, в ширшому сенсі, візиту в клініку). З іншого боку, окрім активного інгредієнта, в препараті містяться і інші речовини: смертність хворих в ранніх дослідженнях сульфаніламідів спостерігалося саме за рахунок сиропу, у складі якого сульфаніламіди вводилися всередину. Відмічені явища диктують необхідність контролю всіх чинників, які можуть вплинути на чистоту клінічного експерименту.



Систематична помилка (bias)

  • Систематична помилка (bias) може виникати на всіх стадіях дослідження (відбір хворих - включення хворих в дослідження - призначення лікування - лікування і спостереження - оцінка результатів - аналіз результатів - складання звіту - публікація). Якщо лікар-дослідник знає, які ліки будуть призначені наступному хворому, що задовольняє критеріям відбору, це може вплинути на порівнянність груп; якщо при вимірюванні аналізованих (особливо суб'єктивних) параметрів відомо, яке лікування отримував хворий, оцінка може бути упередженою. Якщо для різних груп хворих використовуються різні періоди спостереження, оцінку результатів також слід вважати некоректною.

  • Наявність робочих визначень характеристик хворих саме по собі здатна збільшувати наукову строгість дослідження. Крім всього іншого воно практично виключає можливість використання «історичного контролю» - оскільки для хворих, описаних і лікованих у минулому, украй важко забезпечити відповідність достатньо строгим «робочим визначенням» (хоч би унаслідок недостатньої інформації).

  • Важливо, що дотримання відповідності робочим визначенням саме вимагає контролю і перевірки (періодичного «сліпого» аналізу лабораторних і інших даних, аудиторських перевірок), тобто служить цілям забезпечення достатнього рівня наукової строгості дослідження.



Апеляція до нескінченно великого об'єму вибірки

  • Перш ніж почати дослідження, доцільно поставити наступне питання: «Про що свідчило б необмежене велике число даних, що отримуються способом, який передбачається використовувати в даному дослідженні?»

  • Припустимо, що планується проведення I фази клінічних випробувань препарату, що знижує зміст холестерину сироватки крові. З міркувань скорочення термінів ведення випробування критерії відбору встановлені таким чином, що основну частину включених в дослідження пацієнтів складуть здорові добровольці, чоловіки 20-25 років (наприклад, студенти-медики, що відвідують клініку).

  • Питання: Наскільки осмислені і значущі будуть результати випробувань, якщо в них буде включено нескінченно велике число пацієнтів? Очевидно, такі результати не дозволять судити про ефективність препарату ні у жінок, ні у хворих літнього віку з гіперхолестеринемією. (тобто саме тієї групи хворих, яким призначається препарат).

  • Більш того, навіть про безпеку і переносимість препарату на підставі отриманих результатів також не можна буде судити хоч трохи упевнено. Частота і спектр побічних реакцій, діапазон дозувань напевно будуть різними для молодих здорових добровольців і немолодих хворих, яким препарат і передбачається призначати.



Даний приклад ілюструє важливість «апеляції до нескінченно великого об'єму вибірки». Це дозволяє визначити критерії відбору хворих, план випробування, адекватні вимоги до способів контролю, виключити необхідність збору надмірної і просто порушеної інформації.

  • Даний приклад ілюструє важливість «апеляції до нескінченно великого об'єму вибірки». Це дозволяє визначити критерії відбору хворих, план випробування, адекватні вимоги до способів контролю, виключити необхідність збору надмірної і просто порушеної інформації.

  • Так, описані випробування тромболітичної терапії при гострому інфаркті міокарда, коли активний препарат призначався хворим в перші дві години почала захворювання. Стандартне лікування, по етичних міркуваннях, призначалося хворим, таким, що поступили пізніше двох, але менше семи годин від початку захворювання, і ці хворі склали групу порівняння (контролю). Очевидно, результати даних випробування дозволяють порівняти не нове лікування із стандартним, а нове лікування в перші 2 години захворювання із стандартним в період від двох до семи годин від початку інфаркту.

  • Навіть при нескінченно великій кількості хворих, включених в таке випробування, отримати порівняльну оцінку нового і стандартного лікування неможливо. Якщо дані збиралися без урахування завдання, що стояло перед випробуванням, навіть нескінченна кількість цих даних не послужить рішенню цієї задачі.



Чинники, що змішуються

  • На цьому прикладі також можна визначити поняття «Змінних, що змішуються,», або конфаундерів (confounders, confounding factors) - це змінні, вплив яких на результат експерименту («змінну відгуку») важко відмежувати від інших впливів. Конфаундерамі в приведеному прикладі з тромболітичною терапією представляють спосіб лікування (нове або стандартне) і час від початку захворювання.

  • Можна привести інші приклади: так, у відомому дослідженні «Coronary Drug Project» було показано, що хворі, що прийняли 80% і більш від дози клофібрату, що призначалася ним, мали значно нижчу смертність, ніж хворі з нижчою прихильністю лікуванню. Здавалося б, ці дані є достатнім підтвердженням ефективності препарату і дозозалежністю ефекту. Проте виявилось, що в групі плацебо спостерігається та ж залежність: хворі, що прийняли 80% і більш від призначеної дози плацебо, мали смертність нижчу, ніж менш прихильні плацебо-терапії. Отже, прихильність до лікування (аспект, залежний від «особистого вибору») якимсь чином мало відношення до смертності хворих в даному дослідженні. Якби в дослідженні не була запланована група плацебо, це явище не було б виявлене.



Приведені приклади переконують в необхідності враховувати моменти, пов'язані з можливістю чинників», що «змішуються, зокрема пов'язаних з ситуаціями особистого вибору (готові брати участь, прихильність лікуванню, відбір хворих і призначення лікування лікарем, виключення і виведення з випробування, спосіб аналізу і т.д.). Виправданий облік цих моментів на етапі планування до початку дослідження, при «апеляції до нескінченно великого об'єму вибірки».

  • Приведені приклади переконують в необхідності враховувати моменти, пов'язані з можливістю чинників», що «змішуються, зокрема пов'язаних з ситуаціями особистого вибору (готові брати участь, прихильність лікуванню, відбір хворих і призначення лікування лікарем, виключення і виведення з випробування, спосіб аналізу і т.д.). Виправданий облік цих моментів на етапі планування до початку дослідження, при «апеляції до нескінченно великого об'єму вибірки».



До основних статистичних характеристик результатів спостереження відносяться вибіркове середнє і дисперсія. Вибіркове середнє є імовірнісним наближенням до значення середнього, яке спостерігалося б, повторюючи експеримент нескінченно. Одним з головних питань, що розглядаються в рамках імовірнісного мислення, - наскільки вибіркове середнє наближається до середнього значення для нескінченно великого об'єму вибірки (користуючись іншою термінологією - до середнього значення генеральної сукупності). Чим менше дисперсія - характеристика розкиду вибіркових значень навколо вибіркового середнього, - тим ближче вибіркове середнє до середнього значення для нескінченно великого об'єму вибірки.

  • До основних статистичних характеристик результатів спостереження відносяться вибіркове середнє і дисперсія. Вибіркове середнє є імовірнісним наближенням до значення середнього, яке спостерігалося б, повторюючи експеримент нескінченно. Одним з головних питань, що розглядаються в рамках імовірнісного мислення, - наскільки вибіркове середнє наближається до середнього значення для нескінченно великого об'єму вибірки (користуючись іншою термінологією - до середнього значення генеральної сукупності). Чим менше дисперсія - характеристика розкиду вибіркових значень навколо вибіркового середнього, - тим ближче вибіркове середнє до середнього значення для нескінченно великого об'єму вибірки.

  • Очевидно, дисперсію можна зменшити за рахунок збільшення об'єму вибірки. Це твердження не завжди вірно стосовно клінічних випробувань. У нашому випадку його можна видозмінити таким чином: дисперсію можна зменшити за рахунок збільшення об'єму вибірки за умови, що процес збору даних при цьому не приводить до якісної зміни даних. Якщо ж ми замість 500 хворих включаємо в дослідження 5000, може змінитися багато що. Збільшиться час дослідження (скажімо, від одного року до десяти років). Крім того, істотно ускладниться контроль якості даних, зміниться персонал, що працює з хворими; можуть змінитися устаткування, референтні значення лабораторних показників в клінічній лабораторії (звичайно, якщо такі розраховуються); певні зміни може зазнати популяція хворих; може бути модифікована стандартна терапія.



Метод індукції

  • Метод індукції стосовно проведення клінічних випробувань полягає в тому, що на підставі результатів терапевтичного втручання (або порівняння терапевтичних втручань) в одній вибірці індивідуумів (пацієнтів) судять про прикладеність цих результатів до інших вибірок (сьогоденням і майбутнім). Дійсно, з позицій імовірнісного мислення, якщо йдеться про просту випадкову вибірку з якоїсь генеральної сукупності (популяції), застосування індукції виправдане. Будь-яка випадкова вибірка об'єму п має, за визначенням, рівну імовірність бути «витягнутою» з популяції. Отже, на підставі статистичних характеристик випадкової вибірки ми можемо з певною мірою достовірності судити про характеристики всієї популяції («вибірці нескінченно великого об'єму»). Будь-який висновок в цьому випадку має, без сумніву, імовірнісний вираз.



Важливо відзначити, що можливість і значущість імовірнісного висновку залежать від того, чи враховані імовірнісні закони порівняння результатів лікування двох груп хворих різними способами. Висновок логічно обґрунтований (з позицій імовірнісного мислення) тільки в тому випадку, якщо групи формувалися як випадкові вибірки (рандомізовано) з однієї групи хворих, що задовольняють критеріям відбору. Якщо це не так, якщо групи хворих лише після закінчення випробування визнані порівнянними за істотними прогностичними показниками (підлозі, зросту, тяжкість захворювання і т.д.), статистичні методи аналізу також можна застосовувати. Можна робити висновки на підставі такого аналізу. Слідує, проте, усвідомлювати, що такі висновки, строго кажучи, не є логічним наслідком законів теорії вірогідності. Отримуваний таким чином доказ залежить від допущень, зроблених після завершення дослідження, і є істотно менш строгими і надійними, чим прямі докази, здобуті з використанням рандомізації. Це має безпосереднє відношення до проблеми «історичного контролю», тобто, наприклад, порівнянню результатів лікування якимсь препаратом в певній клініці з результатами лікування іншим препаратом в тій же або іншій клініці трьома роками раніше. Робити які-небудь висновки в такій ситуації достатньо ризиковано, і такі висновки володіють сумнівною науковою цінністю. Ніколи не можна виключити, що групи хворих, що отримували різне лікування, відрізнялися один від одного в чомусь, що істотно впливає на результат лікування незалежно від використовуваних способів лікування.

  • Важливо відзначити, що можливість і значущість імовірнісного висновку залежать від того, чи враховані імовірнісні закони порівняння результатів лікування двох груп хворих різними способами. Висновок логічно обґрунтований (з позицій імовірнісного мислення) тільки в тому випадку, якщо групи формувалися як випадкові вибірки (рандомізовано) з однієї групи хворих, що задовольняють критеріям відбору. Якщо це не так, якщо групи хворих лише після закінчення випробування визнані порівнянними за істотними прогностичними показниками (підлозі, зросту, тяжкість захворювання і т.д.), статистичні методи аналізу також можна застосовувати. Можна робити висновки на підставі такого аналізу. Слідує, проте, усвідомлювати, що такі висновки, строго кажучи, не є логічним наслідком законів теорії вірогідності. Отримуваний таким чином доказ залежить від допущень, зроблених після завершення дослідження, і є істотно менш строгими і надійними, чим прямі докази, здобуті з використанням рандомізації. Це має безпосереднє відношення до проблеми «історичного контролю», тобто, наприклад, порівнянню результатів лікування якимсь препаратом в певній клініці з результатами лікування іншим препаратом в тій же або іншій клініці трьома роками раніше. Робити які-небудь висновки в такій ситуації достатньо ризиковано, і такі висновки володіють сумнівною науковою цінністю. Ніколи не можна виключити, що групи хворих, що отримували різне лікування, відрізнялися один від одного в чомусь, що істотно впливає на результат лікування незалежно від використовуваних способів лікування.

  • Тому, якщо це тільки можливо, необхідно використовувати рандомізацію, тобто випадкове призначення хворим, задовольняючим критеріям відбору, одного з порівнюваних препаратів (способів лікування). При цьому для кожної з вибірок (груп порівняння) «вибірка нескінченно великого об'єму», генеральна сукупність - одна і та ж. Це єдиний спосіб уникнути значного числа систематичних помилок і дістати можливість кількісно визначити ступінь невизначеності для оцінки відмінності між порівнюваними способами лікування.



Основні статистичні міркування при плануванні випробувань

  • Якщо це тільки можливо, необхідно використовувати рандомізацію, тобто випадкове призначення хворим, задовольняючим критеріям відбору, одного з порівнюваних препаратів (способів лікування). При цьому для кожної з вибірок (груп порівняння) «вибірка нескінченно великого об'єму», генеральна сукупність - одна і та ж. Це єдиний спосіб уникнути значного числа систематичних помилок і дістати можливість кількісно визначити ступінь невизначеності для оцінки відмінності між порівнюваними способами лікування.

    • Основні статистичні міркування при плануванні клінічних випробувань направлені на:
    • запобігання систематичній помилці;
    • забезпечення ефективності дослідження (кількість інформації на одне спостереження);
    • контроль якості даних (забезпечення цілісності дослідження);
    • визначення об'єму вибірки.
    • Для цієї мети необхідно ідентифікувати змінні (confounders), що змішуються, і добитися, щоб неконтрольовані ефекти цих змінних не діяли на користь одного з порівнюваних способів лікування.


На практиці це здійснюється таким чином. Складається список таких змінних, і для кожної з них визначається можливість контролю (наприклад, чи можна забезпечити рівномірний розподіл по підлозі хворих в кожній з груп порівняння). Якщо контроль неможливий, необхідно зробити ефекти симетричними за рахунок рандомізації. При цьому можна передбачити проведення спеціальних статистичних процедур на етапі обробки даних. Суть всіх прийомів - уникнути змішування (confounding) ефектів даною змінною і ефекту лікування.

  • На практиці це здійснюється таким чином. Складається список таких змінних, і для кожної з них визначається можливість контролю (наприклад, чи можна забезпечити рівномірний розподіл по підлозі хворих в кожній з груп порівняння). Якщо контроль неможливий, необхідно зробити ефекти симетричними за рахунок рандомізації. При цьому можна передбачити проведення спеціальних статистичних процедур на етапі обробки даних. Суть всіх прийомів - уникнути змішування (confounding) ефектів даною змінною і ефекту лікування.



Ефективність дослідження

  • До ефективності дослідження має пряме відношення теорія планування статистичного експерименту. Існують спеціальні прийоми, що дозволяють зменшити розкид результатів - застосування спеціальних планів випробування, коваріантний аналіз, використання «парного» методу (підбір пар порівняння, в яких хворі максимально подібні).

  • Застосування цих і інших спеціальних методів, що дозволяють досягти балансу між внутрішньою і зовнішньою валідністью (тобто репрезентативності вибірки і можливістю генералізує висновків випробування), заощадити час і витрати на проведення випробування, багато в чому знаходиться в компетенції фахівців з математичної статистики.



Цілісність дослідження

  • Цілісність дослідження забезпечується точним використанням робочих визначень на всіх етапах випробування, проходженням вимогам протоколу при проведенні випробування, обробці і аналізі отриманих даних.



Підходи до планування, що дозволяють уникнути систематичної похибки

  • Систематична похибка (bias) - термін відноситься до будь-якої тенденції яких-небудь чинників, пов'язаних з плануванням, проведенням, аналізом даних і інтерпретацією результатів випробування, впливати на оцінку результатів лікування у бік відмінностей від дійсного положення справ. Систематична похибка може виникати на етапі планування, коли, наприклад, важчим хворим частіше призначається якийсь один з препаратів. На етапі проведення випробування хворі можуть виводитися з дослідження, якщо відомий результат лікування. Оскільки не завжди можливо виключити всі можливі джерела систематичної похибки, важливо оцінювати робастність результатів і висновків.

  • Під терміном «робастність» в даному контексті розуміється чутливість результатів і висновків до різних обмежень і допущень, що стосуються даних і підходів до їх аналізу. Іншими словами, якщо отримані результати робастні, то це говорить про те, що такі ж висновки були б зроблені, проводься випробування на іншому наборі даних і з використанням інших методів аналізу.



Класифікація систематичних похибок

  • Класифікація систематичних похибок (bias) включає десятки їх різновидів. Особливе значення мають похибки, що допускаються на етапі планування випробування, ще до його початку. Саме на цьому етапі аналізуються результати раніше проведених досліджень, визначаються показники ефективності лікування, що проводиться іншими дослідниками, вариабельность значень вимірюваних величин в популяції хворих, які імовірно стануть учасниками випробування. До таких похибок, зокрема, відносяться помилки аналізу літературних даних: опора на опубліковані роботи, в яких для переконання читача використовуються різні методи, логічно не обґрунтовані, і огляди, складені із значною мірою суб'єктивності. Автор може, свідомо або підсвідомо, використовувати тільки ті джерела, в яких підтримується його позиція.

  • Автори більш схильні направляти в журнали (а редакції журналів - приймати) позитивні результати - скоріше, ніж негативні або «ніякі». Відводить убік від об'єктивності сам факт перспективності напряму - коли тема «гаряча», автори і видавці не можуть утриматися від спокуси публікувати якомога більше «додаткових результатів», аналізів підгруп, результатів неконтрольованих досліджень, якими б попередніми або хиткими вони не здавалися.



  • Велика група систематичних похибок пов'язана з характеристиками хворих, що беруть участь у випробуванні. На результати випробування в дуже великій мірі може впливати те, що пацієнти залежно від різних характеристик (клінічних, демографічних, географічних, соціально-економічних, психологічних) поступають до різних лікарів. Пацієнти з певними видами патології розподіляються по клініках не рівномірно, частота «важких» і «окремих» випадків в різних клініках розрізняється. Хворі різних соціальних груп мають різний доступ до тих або інших діагностичних процедур, що дозволяють поставити їм діагноз. Тільки зважаючи на ці чинники, можна припускати, яка популяція буде представлена у випробуванні (і на кого можна буде ці результати екстраполювати) .



Рандомізація

  • Випадкове призначення кожному з хворих, включених в дослідження, того або іншого препарату з числа порівнюваних -єдиний спосіб упевнитися в тому, що лікування призначене незалежно від яких-небудь характеристик хворого або супутніх обставин, а неконтрольовані чинники, які могли б вплинути на результат дослідження, також розподіляються випадково. Рандомізація вносить елемент випадковості до призначення лікування хворим, включеним в клінічне випробування. При аналізі даних проведена при призначенні лікування рандомізація забезпечує серйозну статистичну основу кількісних оцінок доказу ефектів лікування. Рандомізація також дозволяє формувати групи лікування, в яких розподіл прогностичних чинників, відомих і не відомих, є схожим. У комбінації із сліпими методами рандомізація дозволяє уникнути можливості систематичної похибки у відборі хворих і призначення їм лікування, які виникають від упередженості по відношенню до методів лікування.



Термін «призначення лікування у випадковому порядку» (рандомізоване призначення, random allocation) може здатися лякаючим основним постулатам медичної етики, що суперечать (особливо якщо хворих інформують про майбутнє випробування саме в таких виразах). Насправді справа йде протилежним чином. Якщо ми не знаємо, яке лікування показане даному хворому (з існуючих засобів – що використовуються або що знаходяться на різних етапах розробки), етичним є знайти відповідь на це питання щонайшвидше і з використанням найбільш достовірних наукових підходів. Саме таким є рандомізоване призначення (рандомізацією ж називають способи, за допомогою яких препарат призначається у випадковому порядку).

  • Термін «призначення лікування у випадковому порядку» (рандомізоване призначення, random allocation) може здатися лякаючим основним постулатам медичної етики, що суперечать (особливо якщо хворих інформують про майбутнє випробування саме в таких виразах). Насправді справа йде протилежним чином. Якщо ми не знаємо, яке лікування показане даному хворому (з існуючих засобів – що використовуються або що знаходяться на різних етапах розробки), етичним є знайти відповідь на це питання щонайшвидше і з використанням найбільш достовірних наукових підходів. Саме таким є рандомізоване призначення (рандомізацією ж називають способи, за допомогою яких препарат призначається у випадковому порядку).



І сьогодні проводяться дослідження, в яких препарати призначаються не у випадковому порядку, а інакше. Наприклад, при порівнянні двох препаратів хворим, яким не показаний один з порівнюваних препаратів (або якщо вони відмовляються його приймати), призначається другий з препаратів. Або відомості про ефективність одного з порівнюваних засобів здобуваються шляхом використання «історичних» контрольних груп або відомостей з банків даних. Можливо також порівняння різних терапевтичних режимів, які здійснювалися в різних лікувальних установах. Навіть якщо не говорити про таких свідомо некоректних методологічних підходах, можна уявити собі такі ситуації:

  • І сьогодні проводяться дослідження, в яких препарати призначаються не у випадковому порядку, а інакше. Наприклад, при порівнянні двох препаратів хворим, яким не показаний один з порівнюваних препаратів (або якщо вони відмовляються його приймати), призначається другий з препаратів. Або відомості про ефективність одного з порівнюваних засобів здобуваються шляхом використання «історичних» контрольних груп або відомостей з банків даних. Можливо також порівняння різних терапевтичних режимів, які здійснювалися в різних лікувальних установах. Навіть якщо не говорити про таких свідомо некоректних методологічних підходах, можна уявити собі такі ситуації:

  • дослідник наперед більше довіряє одному з порівнюваних методів лікування, тому він може (свідомо чи ні) призначати це лікування важчим хворим; можливо і зворотне.

  • якщо дослідник (або один з дослідників) наперед знає, яке саме даний хворий отримуватиме лікування, то не виключено, що певна частина хворих може бути з цієї причини не включена в дослідження;

  • хворі вводяться в дослідження спеціально, щоб отримувати один з порівнюваних видів лікування.



Рандомізація є єдиною процедурою, що дозволяє забезпечувати призначення того або іншого виду лікування незалежно від характеристик хворого, тяжкості і прогнозу захворювання, інших обставин. Цьому сприяє непередбачуваність результатів рандомізації (на відміну від інших способів призначення різних видів лікування в ході випробування: парні/непарні дні, поперемінне призначення препаратів, і т.д.).

  • Рандомізація є єдиною процедурою, що дозволяє забезпечувати призначення того або іншого виду лікування незалежно від характеристик хворого, тяжкості і прогнозу захворювання, інших обставин. Цьому сприяє непередбачуваність результатів рандомізації (на відміну від інших способів призначення різних видів лікування в ході випробування: парні/непарні дні, поперемінне призначення препаратів, і т.д.).

  • Рандомізація - це єдиний статистично обґрунтований метод розділення на групи по різних терапевтичних режимах. Будь-який статистичний тест має на меті випадковий розподіл неконтрольованих показників в порівнюваних групах («неконтрольовані» - ті показники, для яких немає контрольної групи; ми не можемо випадковим чином призначити хворому стать або вік, а тим більше, невідомі нам прогностично значущі чинники). Це необхідно для порівняльності груп: інакше аналіз істотно ускладнюється, і виникають серйозні проблеми з інтерпретацією результатів.



Способи рандомізації

  • Способи рандомізації численні. Найпростішим (і що в даний час зазвичай не використовуються) є кидання монети або гральних кісток, витягування куль з капелюха, колесо рулетки, використання таблиці випадкових чисел. В даний час, як правило, використовується комп'ютерна рандомізація. При цьому комп'ютерна програма, що є генератором випадкових чисел (строго кажучи, псевдовипадкових), на виході надає дослідникові номер упаковки препарату, того або іншого, який слід призначити даному хворому.



Блокова рандомізація

  • До складніших методів відноситься «блокова рандомізація», коли рандомізація здійснюється в межах невеликих груп (блоків) пацієнтів. Це робиться для подолання можливих статистичних проблем, особливо якщо кількість хворих порівняльна невелика. Наприклад, на початку періоду рекрутування більше хворих отримає один препарат, а в кінці - інший; або сформуються групи різного розміру. Якщо випробування з блоковою рандомізацією проводиться без використання «сліпих» методів, серйозним недоліком стає передбаченість лікування, яке отримає останній хворий «партії» або блоку (тобто повноцінній рандомізації не досягається). Для збереження непередбачуваного, випадкового порядку призначення лікування в таких випадках прагнуть, щоб співробітник, відповідальний за призначення лікування, не знав точну довжину серії, не знав, коли «блок» закінчується.



Стратифіковна рандомізація

  • Існує також поняття «Стратифікована рандомізація», коли в межах великих підгруп хворих (стратумов), що відрізняються по якому-небудь прогностично істотному показнику (вік, наявність супутнього захворювання, особливості анамнезу etc.) рандомізація проводиться окремо. Підставою для такого способу рандомізації є наступні міркування. Хворі, включені в дослідження, відрізняються один від одного по багатьом показникам. Для оцінки результатів істотне те, що у одних хворих навіть за відсутності лікування захворювання протікало б благоприятнее, чим у інших. Визначити цю частину хворих можна, аналізуючи параметри, які впливають на течію і результат захворювання, - інакше кажучи, прогностичні чинники.



Спеціальні рандомізаційні процедури

  • Для деяких спеціальних типів проектів потрібні спеціальні рандомізаційні процедури. Наприклад, якщо декілька препаратів порівнюються в рамках плану «з перекриттям», вони також повинні призначатися випадковим чином. Іноді виникає необхідність у формуванні груп різного розміру (зокрема, група плацебо при порівняльному випробуванні декількох препаратів може перевищувати решту груп у декілька разів; іноді одна з груп повинна бути менше - наприклад, по етичних міркуваннях). У подібних випадках рандомізаційні процедури також мають особливості: наприклад, якщо використовується таблиця випадкових чисел, то одному з видів лікування відповідає більше чисел, чим іншому.



“Сліпі” методи

  • Разом з рандомізацією, «сліпі» методи (або методи засліплення) відносяться до найбільш важливих способів, що дозволяють уникнути систематичної похибки. Рандомізація і «сліпі» методи повинні використовуватися в більшості контрольованих клінічних випробувань, результати яких передбачається подавати в регуляторні органи у складі набору документів або досьє по новому препарату. Більшість досліджень виконуються за допомогою подвійного сліпого методу, при якому препарати наперед пакуються відповідно до прийнятого в протоколі порядку рандомізації і поставляються в клінічні центри, де проводиться випробування, маркіровані тільки по номеру хворого і періоду лікування. При цьому ніхто з безпосередніх учасників випробування не знає, яке конкретне лікування призначене даному хворому.



«Сліпі» методи призначені для того, щоб обмежити вірогідність свідомої або неусвідомленої систематичної похибки проведення клінічного випробування і інтерпретації його результатів. Ця систематична похибка може виникати з тієї причини, що знання отримуваного хворим лікування може вплинути на набір хворих, на призначення їм препаратів, на їх подальше ведення, на відношення до хворим, на оцінку кінцевих крапок, на відношення до «випадань» хворих з випробування, на виключення даних з аналізу і т.д. Мета використання всіх сліпих методів - запобігання ідентифікації лікування до того моменту, поки виникнення такої систематичної похибки вже неможливе. У подвійному сліпому випробуванні ні хворого, ні хто-небудь із співробітників або Дослідників, залучених в лікування або клінічну оцінку хворих, не знають про те, яке саме лікування отримує хворий. Якщо випробування проводиться сліпим методом (single-blind), дослідник або хто-небудь з персоналу, але не хворого, знають, який саме препарат конкретний хворий приймає. У відкритому дослідженні про лікування відомо всім. Оптимальним підходом є подвійний сліпий метод, який вимагає, щоб препарати, що призначаються хворим, були не помітні будь-яким шляхом: ні по вигляду, ні по запаху, ні на смак, до і після їх призначення.

  • «Сліпі» методи призначені для того, щоб обмежити вірогідність свідомої або неусвідомленої систематичної похибки проведення клінічного випробування і інтерпретації його результатів. Ця систематична похибка може виникати з тієї причини, що знання отримуваного хворим лікування може вплинути на набір хворих, на призначення їм препаратів, на їх подальше ведення, на відношення до хворим, на оцінку кінцевих крапок, на відношення до «випадань» хворих з випробування, на виключення даних з аналізу і т.д. Мета використання всіх сліпих методів - запобігання ідентифікації лікування до того моменту, поки виникнення такої систематичної похибки вже неможливе. У подвійному сліпому випробуванні ні хворого, ні хто-небудь із співробітників або Дослідників, залучених в лікування або клінічну оцінку хворих, не знають про те, яке саме лікування отримує хворий. Якщо випробування проводиться сліпим методом (single-blind), дослідник або хто-небудь з персоналу, але не хворого, знають, який саме препарат конкретний хворий приймає. У відкритому дослідженні про лікування відомо всім. Оптимальним підходом є подвійний сліпий метод, який вимагає, щоб препарати, що призначаються хворим, були не помітні будь-яким шляхом: ні по вигляду, ні по запаху, ні на смак, до і після їх призначення.



Використання плацебо

  • Оскільки ефект плацебо може істотно спотворювати результати клінічних випробувань препаратів, у багатьох випадках виправдано порівняльне дослідження дії активного препарату і невідмітного від нього зовні, але фармакологічно інертного препарату - плацебо.

  • Ефект плацебо може виявлятися не тільки в клінічному поліпшенні, але і розвитку побічних ефектів - причому їх частота порівнянна з такою при прийомі фармакологічно активного препарату.

  • У різних пацієнтів цей ефект виражений в неоднаковому ступені (плацебо-респонденти і нереспонденти.

  • Плацебо в клінічних випробуваннях застосовується в наступних випадках:

    • для порівняльної оцінки ефективності препарату в порівнянні з плацебо;
    • для валидизации порівняння два і більш фармакологічно активних засобів;
    • в рамках методу «подвійної ляльки»;
    • для застосування в період відміни фармакологічно активних речовин;
    • для оцінки комбінованого застосування лікарських : препаратів.


Метод «подвійної ляльки» (double-dummy technique)

  • Нерідкі ситуації, коли препарати не можна зробити абсолютно однаковими на вигляд. Отже, неможливо порівняти їх звичайним подвійним сліпим методом. Один з препаратів, наприклад, може «на вигляд» бути ефективніше, і це внесе непередбачувану систематичну похибку. Інша ситуація: капсули одного з препаратів легше ковтати, тому прихильність даному виду лікування опиниться більше.

  • У подібних випадках готуються плацебо для кожного з порівнюваних препаратів. Пацієнт в цьому випадку отримуватиме (при порівнянні двох препаратів):

    • препарат А+плацебо для препарату Б:
    • Препарат Б+плацебо для препарату А.
  • Цей же метод застосовується в тому випадку, якщо шлях введення порівнюваних препаратів різний.



Використання плацебо для оцінки комбінованого застосування лікарських препаратів

  • Хай для двох препаратів необхідно порівняти ефективність їх комбінованого прийому і застосування окремо. Для цього за допомогою подвійного сліпого методу відповідні препарати і плацебо призначаються чотирьом групам хворих:

    • Препарат А + Препарат Б
    • Препарат А + плацебо для препарату Б
    • Препарат Б + плацебо для препарату А
    • плацебо для препарату А + плацебо для препарату Б
  • При цьому кожен хворий отримує однакову кількість однаково таблеток або капсул, які мають однаковий вигляд.



  • Іноді як плацебо використовуються лікарські препарати, ефективність яких низька або викликає сумнів, або ж ефективні препарати, але в дозах свідомо низьких, таких, що виключають можливість досягнення терапевтичних концентрацій. Так іноді поступають, якщо виготовити повноцінне плацебо по якихось міркуваннях (наприклад, обмеженість бюджету випробувань) не можна. Ще один приклад ситуації, коли використовується «несправжнє» плацебо - випадки, коли по етичних міркуваннях застосування плацебо не представляється можливим. Наприклад, препарат «Ериніт» використовувався як плацебо при випробуваннях антиангінальних препаратів. Проте цей прийом саме по етичних міркуваннях і сумнівний: якщо є підстави вважати, що препарат неефективний, лікар не має морального має рацію його призначати за наявності доступного ефективного лікування.




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка