Розподіл ліків. Біодоступність кінетика процесу розподілу



Дата конвертації01.01.2017
Розмір445 b.


РОЗПОДІЛ ЛІКІВ. БІОДОСТУПНІСТЬ


Кінетика процесу розподілу

  • Більшість лікарських засобів розподіляється в організмі нерівномірно. Одні ліки проходять через ендотелій капілярів і не здатні проникати через інші біологічні мембрани, а тому розподіляються тільки в міжклітинній рідині; інші вільно проходять через мембрани і розподіляються по всьому організмові.

  • Результатом процесів розподілу, є доставка лікарського засобу в місце його дії, де він зв'язується зі специфічними клітинними рецепторами, відповідальними за здійснення специфічного ефекту препарату.



Вміст лікарського засобу в тій чи іншій тканині в довільний момент часу визначається алгебраїчною сумою потоків речовин із крові в тканину і з тканини в кров.

  • Вміст лікарського засобу в тій чи іншій тканині в довільний момент часу визначається алгебраїчною сумою потоків речовин із крові в тканину і з тканини в кров.

  • Потік препарату з крові в тканину може складати будь-яку частину від загальної його кількості, яка міститься в артеріальній крові, у залежності від співвідношення швидкостей надходження речовини з кров'ю і його дифузії в клітини тканин.

  • Якщо препарат не проникає в тканини, то відповідна частка загального потоку речовини, що надходить у клітини, дорівнює нулю.

  • Якщо ж потенційно можлива швидкість надходження препарату в клітину вища за швидкість потоку крові через дану тканину, то реальне поступлення препарату в тканину буде дорівнювати швидкості потоку крові через неї.



У місці дії молекули лікарської речовини можуть включатися в різні кінетичні процеси:

  • У місці дії молекули лікарської речовини можуть включатися в різні кінетичні процеси:

  • - зв'язуватися її специфічними рецепторами, що і визначає фармакотерапевтичний ефект даного препарату;

  • - зв'язуватися з неспецифічними, неактивними ділянками, звичайно білками тканин;

  • - залишатися у вільній розчиненій формі;

  • - повертатися в плазму крові в незмінному виді;

  • - піддаватися реакції біотрансформації;

  • - екскретуватись в незмінному виді.



  • Розподіл буде залежати від того, що є лімітуючою стадією – транспорт в клітини чи приток препарату з кров'ю:

  • - У першому випадку залежність величини розподілу від фракції незв'язаного препарату в крові безсумнівна.

  • - В другому випадку залежність та ж, але швидкість надходження вільної речовини настільки висока, що зв'язана в плазмі речовина повинна постійно дисоціювати для відновлення рівноваги між вільними і зв'язаними формами.



Надходження препаратів у тканини лімітується їхньою доставкою з кров'ю, зв'язування з білками може прискорити розподіл, а для препаратів, що повільно дифундують у тканину, збільшення зв'язування з плазменими білками призведе до зниження швидкості надходження.

  • Надходження препаратів у тканини лімітується їхньою доставкою з кров'ю, зв'язування з білками може прискорити розподіл, а для препаратів, що повільно дифундують у тканину, збільшення зв'язування з плазменими білками призведе до зниження швидкості надходження.



Кількість рідини в організмі (при масі тіла 70 кг)

  • Загальна кількість - 40 л

  • Позаклітинна - 15 л (у середньому 70 % від загальної кількості рідини)

  • - плазма - 3 л

  • - кров - 5 л

  • Внутрішньоклітинний простір - 25 л



Визначення розподілу речовини за відомим обємом розподілу (Vd)

  • 3-5 л (0,04-0,07 г/л) (5-10 % від загальної кількості рідини) - розподіл обмежується об'ємом судинного русла

  • 6-12 л (0,08-0,17 г/л) (15-30 %) - розподіляється у позаклітинній рідині

  • 20-25 л (0,28-0,35 г/л) (50-60 %) - розподіляється у всій водній фазі організму (кров, лімфа, позаклітинний простір)

  • понад 40 л (0,57 г/л і >) (понад 100 %) - речовина кумулює (накопичується) поза судинним руслом



Фактори, які впливають на об'єм розподілу ЛЗ

  • Зв'язування з білками плазми крові та тканин;

  • Ступінь спорідненості ЛЗ до рецептора

  • Співвідношення іонізованої та неіонізованої фракцій ЛЗ;

  • Відносна маса м'язової тканини, жиру, позаклітинної рідини;

  • Швидкість добової обмінюваності позаклітинної рідини;

  • Загальний вміст води в організмі;

  • Стан гемодинаміки.



Зв'язування ЛЗ з білками

  • У крові препарат знаходиться у 2-х фракціях – вільній з зв'язаній з білками;

  • Основні білки плазми крові, з якими зв'язуються ЛЗ:

  • - альбуміни (більшість)

  • - ліпопротеїни

  • - кислі α1 –глікопротеїни

  • - γ-глобуліни

  • - Формені елементи крові



Взаємодія між ліками і білком є оборотним процесом і підкоряється закону дії мас.

  • Взаємодія між ліками і білком є оборотним процесом і підкоряється закону дії мас.

  • Час цієї реакції дуже короткотривалий і період t1/2 складає близько 20 мілісекунд і не може бути лімітуючим фактором при видаленні речовини з плазми крові.

  • Тільки незв'язані речовини можуть дифундувати в тканини, оскільки комплекс білок+ліки не здатен пройти через мембрану клітини.



Основні білки плазми крові, що зв'язуються з лікарськими засобами

  • Альбуміни: бутадіон, саліцилати, пеніцилін, сульфаніламіди, і ін. /головним чином ЛЗ - слабкі кислоти/.

  • Ліпопротеїни: аміназин, іміпрамін, хінідин, тетрацикліни, алпренолол і ін. /головним чином ЛЗ - слабкі основи/.

  • α1-кислий глікопротеїн: дипіридамол, хінідин, алпренолол, іміпрамін, пропранолол, лідокаїн, фенадон, верапаміл, празозин, дизопірамід і ін.

  • γ-глобуліни: d-тубокурарин, фенадон, кодеїн, морфін і ін.

  • Еритроцити: /хінідин, пентазоцин, іміпрамін, аміназин/.



Ряд тканинних структур здатні активно зв'язувати певні хімічні речовини:

  • Ряд тканинних структур здатні активно зв'язувати певні хімічні речовини:

  • - тканина щитовидної залози накопичує сполуки міді, кісткова тканина - тетрацикліни і т.д.

  • З рецепторами взаємодіють тільки незв'язані лікарські засоби, тому швидкість і ступінь взаємодії визначається не загальною концентрацією препаратів у біофазі, а тільки їх вільних незв'язаних форм. Оскільки рівень незв'язаних ліків у біофазі й у плазмі крові вважається однаковим, велике значення надається зв'язку ліків з білками і клітинними елементами. Наприклад, зниження зв'язаної з білками частини препарату з 98% до 96% означає збільшення концентрації вільної його фракції в крові у 2 рази, що пояснює різку зміну фармакологічного ефекту. Якщо зв'язок з білком лікарського засобу менший 80%, то зміна цього зв'язку не може вірогідно впливати на рівень концентрації активної його форми, а отже і на фармакологічний ефект



Залежність між ступенем зв'язування з білками плазми крові і загальною кількістю лікарського засобу в плазмі крові



Фактори, що впливають на ступінь зв'язування ліків з білками

  • кількість різних типів зв'язуючи макромолекул;

  • концентрація макромолекул кожного типу;

  • зв’язувальна здатність чи спорідненість активного центру білка і лікарського препарату;

  • наявність конкуруючих хімічних сполук екзогенного чи ендогенного характеру (білірубіну, залишкового азоту жирних кислот, деяких ліків, які конкурують між собою за центр зв'язування з білками;

  • фізико-хімічні стани крові: рН, температура, іонний склад, в’язкість. осмотичний тиск.



Зменшення кількості білків плазми крові, що зв’язують ліки, на 10-15% спостерігається при старінні.

  • Зменшення кількості білків плазми крові, що зв’язують ліки, на 10-15% спостерігається при старінні.

  • Ці зміни, поряд зі зниженням швидкості кровотоку через органи, що елімінують ліки, і з погіршенням функції останніх, приводять до сповільнення виведення речовин, особливо для тих лікарських засобів, для яких лімітуючим фактором є кровотік через орган. Це сприяє збільшенню концентрації в плазмі крові лікарських речовин у людей похилого віку при стандартній дозі і розвитку побічних ефектів.



Вплив деяких патологічних станів на вміст білків у плазмі крові



Особливості розподілу ЛЗ у вагітних жінок та новонароджених дітей

  • При вагітності збільшується об'єм плазми крові на 30-40 % і об'єм позаклітинної рідини на 5-7 л, а також кількість жиру на 3-4 кг. Тому об'єм розподілу і водо- і жиророзчинних препаратів зростає.

  • У новонароджених і грудних дітей рідини, особливо позаклітинної, відносно більше, ніж у дорослих. Тому водорозчинні ліки можуть у більшій мірі розподілятись у позаклітинній рідині, а не всередині клітини.

  • В організмі дитини менше жиру, в нервовій тканині менше ліпідів. Тому жиророзчинні ЛЗ у дітей гірше накопичуються і затримуються в тканинах.



Завдання: Чому дорівнює Vd у посудині, яка містить рівні об’єми (по 0,5 л) води і органічного розчинника (наприклад, олії)? Коєфіцієнт розподілу між фазами = 9, тобто, якщо концентрація речовини у водній фазі - С, то в олії - 9 С.

  • Кількість речовини (Д) у всій системі:

  • Д = 0,5VdC + 0,5Vd9C = 0,5 (VdC+Vd9C) =

  • = 0,5 Vd10C = 5 VdC,

  • тобто Д = 5 VdC,

  • звідси: Vd = Д / 5С, тобто уявний об’єм розподілу у 5 разів більший, ніж реальний об’єм.



Відомо, що об’єм розподілу (Vd) - уявна величина, яка показує той об’єм, в якому повинна би була рівномірно розподілитись введена у кров кількість речовини для того, щоб створилась концентрація її, яка знайдена в реальності у плазмі

  • Питомий об’єм розподілу - об’єм розподілу на одиницю маси тіла -  d (л/кг або мл/кг)

  • Наприклад, введено в/в 150 мг речовини, її концентра-ція у плазмі - 50 мг/л. Vd = 3 л.

  •  d = 3л : 70 кг = 0,04 л/кг. Зважаючи, що об’єм плазми становить 4 % від маси тіла, можна рахувати, що вся речовина залишилась в крові.



Завдання: що можна сказати про розподіл речовини в організмі людини масою 70 кг, якщо після в/в введення 150 мг препарату його концентрація у плазмі дорівнює 100 мг/л, а питомий розподіл виявився: а) 0,04 л/кг; б) 0,25 л/кг; в) 0,6 л/кг; г) 1,0 л/кг?

  • а) d = 0,04 л/кг. )  d = Vd (л) : масу (кг).

  • Vd =  d х масу = 0,04 л/кг х 70 кг = 2,8 л - речовина повністю знаходиться у крові.

  • б)  d = 0,25 л/кг. Vd = 0,25 х 70 = 17,5 л - речовина розподілилась у позаклітинній рідині, яка становить 20 % від маси тіла.

  • в)  d = 0,6 л/кг. Vd = 0,6 х 70 = 42 л - речовина знаходиться у всіх рідинах організму.

  • г) )  d = 1,0 л/кг. Vd = 1,0 х 70 = 70 л - речовина кумулює.

  • Чим більше Vd перевищує реальну кількість рідини в організмі, тим більшою мірою препарат депонується у тканинах



Вимірювання об’єму рідинних просторів організму

  • Базується на принципі розведення чи розподілу визначеного об’єму (V) введеного індикатора (принцип Фіка):

  • V = (кількість введеного індикатора - кількість індикатора, що виділився) : концентрація індикатора у досліджуваній рідині



Вимірювання об’єму рідинних просторів організму

  • Для вимірювання загального об’єму рідини використовують речовини типу антипірину, які за внутрішньовенного введення проникають у поза- і внутрішньоклітинний простори. Вимірявши концентрацію антипірину в крові після його розподілу, обчислюють кількість рідини в організмі, необхідну для розведення його до цієї концентрації.

  • Для визначення позаклітинної рідини використову-ють індикатор, який розподіляється тільки у позаклі-тинному просторі - інулін, манітол, тіоціанат натрію.



Завдання: розрахувати об’єм крові людини, якщо гематокрит (об’єм еритроцитів) дорівнює 40 %; розрахувати об’єм плазми людини, якщо після введення у кровотік 12 мг синьки Еванса було встановлено, що її концентрація в плазмі через 10 хв (після повного її змішування з циркулюючою кров’ю, але до того, як вона з неї зникла), дорівнює 4 мкг/мл.

  • V плазми дорівнює 60 % від загального об’єму крові

  • V плазми = кількість барвника : концентрація барвника = 12000 мкг : 4 мкг/мл = 3000 мл = 3 л, тоді загальний об’єм плазми дорівнює:

  • V крові = 3 л : 60 % х 100 % = 5 л



Розрахунок серцевого викиду (СВ) непрямим методом Фіка, або методом розведення індикатора (синьки Еванса)

  • Порції крові починають збирати через визначені проміжки часу і визначають концентрацію барвника в них. Для розрахунку величини серцевого викиду необхідно побудувати

  • криву розведення концентрація-час.

  • Варто врахувати, що перш, ніж весь барвник пройде через місце збору проб (артерії), перші його порції рециркулюють, що супроводжується підйомом кривої розведення. Цю частину кривої не враховують, а низхідні коліна екстраполюють до перетинання з віссю абсцис (час)





РОЗРАХУНОК СЕРЦЕВОГО ВИКИДУ (СВ)

  • СВ = А (кількість уведеного барвника, мг) /[ С (концентрація в крові, мг/л) х Т (час, с)]

  • Визначають середню концентрацію барвника (С) за досліджуваний проміжок часу: С = С1 + С2 + С3 + Сn + … = 4 мг/л

  • СВ = 12 мг : 4 мг/л / 30 с = 3л/30 с = 6 л/хв, або:

  • СВ = к-сть уведеного барвника (мг) / площа під кривою концентрація-час (AUC, мг/л)



ВИЗНАЧЕННЯ БІОДОСТУПНОСТІ (F) ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ

  • Біодоступність - та частина лікарської речовини, яка попадає в кров і досягає специфічних рецепторів, вимірюється у %

  • Після в/в введення f завжди дорівнює 100 %, при інших шляхах введення з різних причин вона менша

  • Розрахунок біодоступності:

  • а) за однакових доз f = AUC (в/м або всередину)/ AUC (в/в)

  • б) за різних доз f = AUC (в/м або всередину) / AUC (в/в)] х [D (в/в) : D (в/м або всередину)] х 100 %,

  • де D - доза, AUC - площа під фармакокінетичною кривою “концентрація - час”)



ВИМІРЮВАННЯ AUC (площі під фармакокінетичною кривою)

  • При відомому функціональному виді кривої площа обчислюється за формулами

  • При невідомому функціональному виді кривої площа обчислюється планіметричним методом як сума площі трапецій та трикутників з верхівками в експериментальних значеннях концентрацій




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка