Спеціальні види токсичної дії: імунотоксичність, хімічний мутагенез, токсичний вплив на репродуктивну функцію (тератогенез)



Дата конвертації17.06.2016
Розмір445 b.


Спеціальні види токсичної дії: імунотоксичність, хімічний мутагенез, токсичний вплив на репродуктивну функцію (тератогенез).


  • Імунотоксичність



Імунотоксичність слід розглядати в двох аспектах:

  • Імунотоксичність слід розглядати в двох аспектах:

      • як власне ушкоджувальна дія речовин на імунну систему
      • як участь імунної системи в реалізації механізмів токсичної дії ксенобіотиків.
  • Перший аспект простежується, наприклад, в явищі зниження резистентності організму, що піддався дії токсиканта, до інфекції; другий - превалює у феномені сенситизації шкірних покривів, дихальних шляхів і т.д. до хімічних речовин



Імунна система включає кровоносне русло і лімфатичні судини, що пронизують всі тканини організму, по яких переміщаються міріади імунокомпетентних клітин.

  • Імунна система включає кровоносне русло і лімфатичні судини, що пронизують всі тканини організму, по яких переміщаються міріади імунокомпетентних клітин.

  • Функція системи - виявити сторонні елементи (антигени), що проникли у внутрішні середовища, ізолювати їх і знищити. Це реалізується у декілька етапів:

      • а) накопичення сторонніх елементів в лімфоїдній тканині;
      • б) проходження імунокомпетентних клітин через лімфоїдні структури і їх трансформація в антиген-специфичні за рахунок контакту з сторонніми елементами (антигенами);
      • в) дисемінація продуктів імунологічної трансформації (антиген-специфічних клітин і гуморальних чинників імунітету) в крові і тканинах;
      • г) взаємодія продуктів трансформації з антигеном;
      • д) маніфестація процесу, який може бути місцевим і загальним, гострим і хронічним, оборотним і необоротним, таким, що виразно виявляється і прихованим.


Величезна кількість речовин є імунотоксичними.

  • Величезна кількість речовин є імунотоксичними.

  • Вважають, що практично будь-яка інтоксикація в тому або іншому ступені може стати причиною порушення імунного статусу організму.

  • Проте до імунотоксикантів, тобто речовин, що порушують імунні реакції організму, діючи в мінімальних дозах, можна віднести лише обмежену кількість сполук.



Перелік найбільш відомих промислових токсикантів, що володіють вираженою імунотоксичністью

  • Берилій

  • Платина

  • Хром

  • Кадмій

  • Нікель

  • Етиленоксид

  • Формальдегід

  • Полігалогеновані ароматичні вуглеводні

  • ДДТ

  • Діельдрін

  • Карбаріл

  • 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран

  • 2,3,7,8-тетрахлордибенз-р-діоксин

  • Метилртуть

  • Оловоорганічні сполуки

  • Епоксидні смоли

  • Ізоціанати

  • Ефіри гліколю



Для виявлення дії речовин на імунну систему розроблені численні методи дослідження, що виконуються in vivo і in vitro.

  • Для виявлення дії речовин на імунну систему розроблені численні методи дослідження, що виконуються in vivo і in vitro.

  • Імунні клітини легко ізолювати, а їх функції вивчити in vitro. Антитіла також легко виділити і їх кількість оцінити.

  • Інформація про імунотоксичність речовин може бути використана для оцінки ризику, якому піддаються особи, що контактують з ними.



Органи і тканини імунної системи

  • Органи і тканини імунної системи

  • Тимус. Тимус є двохдольним утворенням, що локалізується біля основи серця. При народженні орган людини важить близько 10 - 15 грам, в підлітковому віці - 30 - 40 грам. Після досягнення статевої зрілості відбувається інволюція тимусу. Кожна з дольок органу розділяється на декілька малих часточок, що складаються з кіркового і медуллярного шарів. Орган продукує тимічний гуморальний чинник (ТГФ) - регулятор лімфопоезу.

  • Селезінка. Селезінка - основний фільтр антигенів, циркулюючих в крові, а також місце формування імунної відповіді на чужорідні елементи. Крім цих функцій селезінка ще і орган гемопоезу.



Лімфатичні вузли. У організмі людини налічується 500 - 600 лімфатичних вузлів. Вони розташовуються одиночно і групами по ходу кровоносних судин. Лімфатичний вузол, це орган продукції лімфи і проліферації лімфоцитів. Орган складається з кори, паракортикального шару і мозкового шару. Лімфа потрапляє в лімфатичний вузол по лімфатичних судинах, несучи з собою антигени. Лімфа, що відтікала, відносить антиген-специфичн трансформовані лімфоцити, антитіла і лімфокіни. Кірковий шар вузла є вузькою смужкою тканини, що полягає, в основному, з В-лімфоцитів.

  • Лімфатичні вузли. У організмі людини налічується 500 - 600 лімфатичних вузлів. Вони розташовуються одиночно і групами по ходу кровоносних судин. Лімфатичний вузол, це орган продукції лімфи і проліферації лімфоцитів. Орган складається з кори, паракортикального шару і мозкового шару. Лімфа потрапляє в лімфатичний вузол по лімфатичних судинах, несучи з собою антигени. Лімфа, що відтікала, відносить антиген-специфичн трансформовані лімфоцити, антитіла і лімфокіни. Кірковий шар вузла є вузькою смужкою тканини, що полягає, в основному, з В-лімфоцитів.

  • При антигенній стимуляції лімфоцити проліферирують з утворенням щільної популяції інтенсивно герменативних сенсорних клітин, що диференціюються в лімфоцити (плазматичні клітини), які і продукують антитіла, що діляться. У паракортикальній зоні в основному локалізуються Т-лімфоцити. Тут вони взаємодіють з макрофагами. Медуллярный шар складається з перегородок і синусів, призначених для фільтрації частинок, приносимых лімфою. Медуллярний шар також містить лімфоцити, здатні продукувати антитіла після їх стимуляції антигеном.

  • Печінка. Нормальна печінка дорослої людини важить 1400 - 1600 грам і складається з лівої і правої частки. Синусоїди печінки вистилають, крім ендотелиальних, ще і ретикулоендотеліальними клітинами, що є елементом імунної системи. Основна їх функція - виявлення антигенів.



Характерними особливостями функціонування імунної системи є:

  • Характерними особливостями функціонування імунної системи є:

  • 1. Специфічність. Відомо, що стійкість відносно окремих захворювань носить специфічний характер. У основі явища лежить здатність імунної системи виявляти і особливим чином реагувати на чужорідні елементи, що мають цілком певну структуру.

  • 2. Пам'ять. Якщо антиген певного вигляду вже був причиною імунної реакції, то елементи системи назавжди залишаються в модифікованому, відносно цього антигену, стані. В більшості випадків подальші контакти з антигеном супроводжуються посиленою або "адаптованою" реакцією (позитивна пам'ять). В деяких випадках повторний контакт з антигеном закінчується ослабленою реакцією (прояв толерантності або негативна пам'ять). Специфічність і пам'ять є критерійними властивостями системи, що дозволяють вирішити, чи є реакція організму на чужорідний агент імунної чи ні.

  • 3. Кооперативність. Клітинні реакції імунітету і утворення антитіл є наслідком тісної взаємодії різних клітин, а також клітин і цитокінів (біологічно активні поліпептиди, що виробляються клітинами імунної системи і регулюючі їх фізіологічну активність). Тільки така взаємодія забезпечує максимальну ефективність системи.

  • 4. Рухливість. Імунокомпетентні клітини, модулятори їх активності і антитіла циркулюють в організмі. Ефективність системи забезпечується дисемінацією її елементів в органах і тканинах. Місцеві імунні реакція також зв'язані з дією рухомих елементів (наприклад, в секреті слизистих оболонок дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, око міститься IGA).



5. Клональність. У організмі мільйони осілих і рухомих імунокомпетентних клітин, готових брати участь в імунній відповіді. Проте тільки невелика їх частина здатна розпізнати специфічний антиген і вступити у фазу проліферації (клоноутворення). Це властивість імунної системи лежить в основі ампліфікації специфічних клітин і тим самим забезпечує ефективність імунної відповіді.

  • 5. Клональність. У організмі мільйони осілих і рухомих імунокомпетентних клітин, готових брати участь в імунній відповіді. Проте тільки невелика їх частина здатна розпізнати специфічний антиген і вступити у фазу проліферації (клоноутворення). Це властивість імунної системи лежить в основі ампліфікації специфічних клітин і тим самим забезпечує ефективність імунної відповіді.

  • 6. Регуляція. Ефективна імунна відповідь регулюється від початку до кінця. Регуляції підлягають інтенсивність імунної відповіді, його тривалість, співвідношення гуморальних (антитіла) і клітинних елементів. Індивідуальні відмінності у вираженості імунної реакції багато в чому детерміновані генетично. У експерименті показана наявність спеціального гена, що визначає інтенсивність імунної реакції на широкий спектр антигенів (Ir-Gen). Цей ген асоційований з генним комплексом тканинної сумісності. Гени тканинної сумісності кодують мембран-антигенні властивості ядровмісних клітин (HLA). Кожному індивідові свойственен неповторний набір генів (а, отже, і антигенів). У дослідах на експериментальних тваринах показано, що ген імунореактивності (Ir-Gen) визначає характер взаємодії клітинних елементів імунної системи. Висока частота алергічних реакцій, що нерідко спостерігається, у членів однієї сім'ї на дію хімічних речовин, побічно доводить наявність цього гена і у людей.



Імуносупресія

  • Іммуносупресія - це пригнічення імунної відповіді організму на антигени. Властивостями імуносупресорів володіють численні ксенобіотики, що порушують процеси клітинного ділення, клітинного диференціювання, гальмуючі синтез білка. До них, зокрема, відносяться: алкілюючі агенти, аналоги пуринових і піримідинових основ, антагоністи фолієвої кислоти (антибіотики), кортикостероїди і ін.

  • До алкілюючих агентів належать, крім отруйних речовин (сірчистий, азотистий, кисневий іприт), професійних отрут (етиленоксид, етиленімін і ін.) і деякі лікарські засоби, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, алкеран, бусульфан і т.д. Речовини цієї групи пригнічують як клітинний, так і гуморальний імунітет.

  • Алкілюючі агенти атакують протеїни і нуклеїнові кислоти клітин, що знаходяться в будь-якій з фаз клітинного циклу (цикло-неспецифичні агенти). Результатом пошкодження макромолекул (залежно від тяжкості поразки і клітинної активності) є: загибель, порушення поділу і дозрівання імунокомпетентних клітин і їх попередників, пригнічення синтезу антитіл і медіаторів імунного процесу.

  • В зв'язку з цим імунотоксична дія алкілюючих агентів відносно специфічного антигена виникає при їх одноразовому надходженні в організм в період від перших, до 15 діб після дії.



Найбільш відомі імуносупресори - аналоги пуринових основ, це 5-фторурацил, 6-меркаптопурин і азатіоприн (1-метил,4-нитро,5-імідазол) тіопурин.

  • Найбільш відомі імуносупресори - аналоги пуринових основ, це 5-фторурацил, 6-меркаптопурин і азатіоприн (1-метил,4-нитро,5-імідазол) тіопурин.

  • Механізм дії у речовин цієї групи практично однаковий. Будучи структурними аналогами природних метаболитов, позбавленими разом з тим необхідних властивостей останніх, вони блокують метаболізм біологічно активних речовин, заміщають їх в макромолекулярних комплексах, порушуючи функції, що виконуються цими комплексами. Зокрема в організмі порушується біосинтез аденілово і гуанілової кислот, ДНК і РНК, а також процеси, що протікають за участю ферментів, коензимами яких є пуринові основи.

  • Чутливими до дії токсикантів є, перш за все, клітини, в яких активізовані процеси синтезу ДНК (реплікація) і РНК (транскрипція), тобто що знаходяться у фазі поділу, і що активно синтезують білок. В зв'язку з цим при інтоксикаціях речовинами цієї групи більшою мірою страждає клітинний імунітет. Токсиканти ушкоджують проліферуючі лімфоцити. Порушується також і синтез антитіл, перш за все IGG. Максимальний імуносупресивний ефект виникає при їх введенні через 1 - 2 дні після дії антигена.



Антагоністи фоліевої кислоти (наприклад, метотрексат) пригнічують утворення тетрагідрофолієвої кислоти в організмі, яка необхідна для синтезу пурину, тімідилової кислоти, деяких амінокислот. Блок утворення тімідилової кислоти приводить до порушення біосинтезу ДНК.

  • Антагоністи фоліевої кислоти (наприклад, метотрексат) пригнічують утворення тетрагідрофолієвої кислоти в організмі, яка необхідна для синтезу пурину, тімідилової кислоти, деяких амінокислот. Блок утворення тімідилової кислоти приводить до порушення біосинтезу ДНК.

  • В зв'язку з цим антагоністи фоліевої кислоти діють на клітини що знаходяться у стадії інтенсивної проліферації, блокуючи їх розмноження.



Механізм дії глюкокортикоїдів і близьких по будові речовин на імунну систему до кінця не з'ясований. Ці речовини пригнічують фагоцитоз, цитолізуючу активність лімфоцитів, синтез антитіл (неспецифічне пригнічення синтезу протеїнів на рибосомах) і т.д.

  • Механізм дії глюкокортикоїдів і близьких по будові речовин на імунну систему до кінця не з'ясований. Ці речовини пригнічують фагоцитоз, цитолізуючу активність лімфоцитів, синтез антитіл (неспецифічне пригнічення синтезу протеїнів на рибосомах) і т.д.

  • Як механізми природженої резистентності, так і імунітет можуть бути істотно пригнічені і навіть повністю знищені дією деяких отруйних речовин, промислових і екотоксикантів, лікарських засобів. Крім структурних пошкоджень, ксенобіотики можуть викликати функціональні зрушення з боку імунокомпетентних клітин, наприклад, змінювати їх здатність до диференціювання, порушувати експресію або рестрикцію основного антигенного комплексу тканинної сумісності, ослабляти здатність плазматичних клітин виробляти антитіла (головним чином IGM, IGG) і т.д.

  • Виявити ці зміни у людей деколи буває дуже складно, а їх наслідки можуть мати велике значення для стану здоров'я.



Наслідки імуносупресії для організму варіюють в широких межах, від загрозливих життю станів, до ефектів, що ледве виявляються за допомогою спеціальних методів.

  • Наслідки імуносупресії для організму варіюють в широких межах, від загрозливих життю станів, до ефектів, що ледве виявляються за допомогою спеціальних методів.

  • Так, при обстеженні осіб, що піддалися дії полігалогенованих біфенілів, виявляються ознаки стійкої, вираженої імуносупресії. При цьому в групі з пониженим імунітетом частіше зустрічалися новоутворення (10,7%, проти 0,5% у осіб з нормальним імунним статусом). Подальше спостереження за цими людьми дозволило виявити і інші следствия імуносупресії, зокрема схильність до інфекційних захворювань.



Виявлення імунотоксичних ефектів

  • Не дивлячись на численні дані про імунотоксичних властивості речовин, що отримуються на експериментальних тваринах, через складність екстраполяції, зведення про вплив речовин на людину деколи суперечливі.

  • Не у всіх осіб, з ознаками імунотоксичного ураження органів (гломерулонефрит, пневмоніти, астма, алергічні дерматити, гепатити і т.д.) вдається легко виявити хімічну природу етіологічного чинника, визначити джерело дії.

  • Достатньо складно відрізнити дисфункцію системи, як наслідок захворювання чи порушення харчування, від хімічно обумовленої патології. Тому для виявлення імунотоксичності услід за етапом оцінки імунного статусу обстежуваних осіб, повинен слідувати етап пошуку доказу причинно-наслідкових зв'язків між виявленими порушеннями і дією токсиканта.

  • Дослідження повинні починатися з ретельного обстеження і збору анамнезу. Необхідна особлива увага приділяти виявленню класичних проявів і симптомів імунних порушень. Складні лабораторні тести можуть забезпечити детальну інформацію про стан гуморального і клітинного компонентів імунітету, комплемента, фагоцитарних функцій, проте проведення цих тестів в переважній більшості випадків абсолютно зайве.

  • Для оцінки стану імунної системи часто цілком досить використовувати прості скринінгові методи. Необхідно мати на увазі, що унаслідок високої лабільності імунної системи, отримувані в ході обстеження результати, характеризують її стан тільки в даний момент часу.



  • Хімічний мутагенез



Мутації - це успадковані зміни генетичній інформації, що зберігається в ДНК клітин. Різні чинники хімічної і фізичної природи здатні викликати мутації. Найбільш вивченими є наслідки дії іонізуючої радіації і таких речовин, як сірчистий і азотистий Іприт, епоксиди, етиленімін, метилсульфонат і т.д. Хімічні речовини, здатні викликати мутації називаються мутагенами.

  • Мутації - це успадковані зміни генетичній інформації, що зберігається в ДНК клітин. Різні чинники хімічної і фізичної природи здатні викликати мутації. Найбільш вивченими є наслідки дії іонізуючої радіації і таких речовин, як сірчистий і азотистий Іприт, епоксиди, етиленімін, метилсульфонат і т.д. Хімічні речовини, здатні викликати мутації називаються мутагенами.

  • Далеко не всяка модифікація молекули ДНК (мутація) є небезпечною для організму. Небезпеку представляє випадковий, ненаправлений мутагенез, як правило, що несе для організму негативні наслідки. Несприятливі ефекти мутагенезу визначаються тим, в клітинах якого типу він реалізується: статевих або соматичних, стовбурових, таких, що діляться або дозрівають і зрілих.

  • Результатом грубих мутацій статевих клітин і клітин плоду, що розвивається є:

      • стерильність особини,
      • природжена патологія у потомства,
      • тератогенез, загибель плоду.
  • Мутації стовбурових, соматичних клітин, що діляться, супроводжуються структурно- функціональними порушеннями тканин з безперервною фізіологічною регенерацією (система крові, імунна система, епітеліальні тканини) і канцерогенезом.

  • Пошкодження токсикантом ДНК зрілої соматичної клітини не приводить до згубних наслідків для організму.



Основними видуми мутацій, що викликаються хімічними речовинами, є:

  • Основними видуми мутацій, що викликаються хімічними речовинами, є:

      • 1) точкова мутація, пов'язана з модифікацією одного нуклеотиду в структурі ДНК (заміщення нуклеотиду, випадання нуклеотиду з ланцюга, включення додаткового нуклеотиду в ланцюг);
      • 2) хромосомна аберація, тобто зміна структури хромосом (розриви молекул ДНК, транслокації фрагментів ДНК) або числа хромосом в клітині.


Точкові мутації

  • Заміщення нуклеотиду

  • Мінімальним пошкодженням ДНК є заміщення нуклеотиду або нуклеотидної пари, що називається точковою мутацією.

  • Якщо нуклеотид заміщається на інший нуклеотид того ж типу, наприклад, пуринова основа на пуринову основу або піримідинову - на піримідинову, мутація називається транспозицією.

  • Якщо пуринова основа заміщається пірімідиновою або навпаки, говорять про трансверсії.

  • При дії хімічних речовин на організм точкова мутація відбувається трьома способами: шляхом хімічної модифікації нуклеотиду, дією на нуклеотиди алкілюючих агентів, включенням в ланцюг ДНК токсиканта - аналога азотистої основи.

  • Прикладом хімічної модифікації є зміна нуклеотиду азотистою кислотою.HNO2 здатна перетворювати цитозин на урацил або аденін в гіпоксантин. Такий тип мутації виявлений в дослідах з фагами, бактеріями, мікроміцетами. У ссавців він можливий при дії активних в хімічному відношенні речовин, перш за все на бар'єрні тканини (наприклад, епітелій шлунково-кишкового тракту).



Алкілюючими агентами називаються речовини, здатні ковалентно приєднувати алкільні радикали до активних груп нуклеотидів ДНК.

  • Алкілюючими агентами називаються речовини, здатні ковалентно приєднувати алкільні радикали до активних груп нуклеотидів ДНК.

  • Такою здатністю володіє сірчистий і азотистий іприт, промислові токсиканти, лікарські (протипухлинні) препарати (похідні дихлоретиламіну: циклофосфамід, мелфалан; похідні нітрозосечовини: кармустин, ломустин; алкілсульфонати: бісульфан; цисплатин).



Хромосомна аберація

  • Для позначення процесів, що приводять до делеції (випаданню), перебудові фрагментів хромосом або появі додаткових хромосом, які виявляються за допомогою світлової мікроскопії клітин, використовують термін, - кластогенез. Найбільш частою формою кластогенезу є розриви хромосом, які викликаються, наприклад, дією іонізуючого випромінювання і багатьох хімічних речовин.

  • Алкілючі агенти, особливо ті, що містять дві функціональні групи в молекулі (сірчистий, кисневий, азотистий Іприт і їх похідні і аналоги, бісульфан, кармустин і т.д.), утворюючи поперечні зв'язки з обома ланцюжками молекули ДНК, можуть викликати її розрив. У основі розриву лежить депуринізація пошкоджених нуклеотидів фрагментів обох ниток ДНК, що є сусідами, з подальшим їх одночасним вичлененням за допомогою ендонуклеаз.

  • В ході "зшивання" двохниткових розривів хромосом вельми вірогідні помилки. Основні види порушень, що виникають при цьому, це делеція, транслокація і інверсія частин хромосом.



Умови дії мутагенів на клітини

  • Умови дії мутагенів на клітини

  • Всі клітини організму знаходяться в одній з фаз клітинного циклу:

  • 1. Спокою (фаза G0): клітина функціонує або покоїться (більшість соматичних клітин, що не діляться);

  • 2. Синтезу клітинних компонентів, необхідних для подальшого синтезу ДНК (фаза G1): йде накопичення необхідної кількості пуринових і пиримидинових основ і інших хімічних компонентів ДНК. У клітині, що ділиться, процес займає до 40% загального часу циклу клітинного ділення;

  • 3. Синтезу ДНК (фаза S): здійснюється "збірка" нової молекули ДНК з наявних в клітині компонентів. Процес займає до 39% часу клітинного циклу.

  • 4. Синтезу клітинних компонентів для митоза (фазаG2). Зокрема синтезується мономери і полімер тубуліну і т.д. Процес займає близько 19% часу циклу клітини, що ділиться.

  • 5. Мітозу (фаза M): розділення генетичного матеріалу між дочірніми клітинами, що знов утворюються; клітинне ділення. Процес займає 2% часу.

  • Частину хімічні речовини здатні викликати мутації лише тих клітин, які знаходяться в певній фазі циклу, це так звані циклоспецифічні речовини. Інші діють на генетичний апарат не залежно від того, в якому періоді клітинного циклу знаходиться клітина (цикло- неспецифічні). Така особливість у дії речовин визначається механізмом, за допомогою якого токсикант ушкоджує ДНК.

  • До цикло-неспецифічних належать мутагени, здатні викликати хімічне пошкодження нуклеотидів (алкілюючі агенти і хімічні модифікатори нуклеотидів). Решта всіх мутагенів є циклоспецифічними.



Вивчення мутагенної активності

  • Вивчення мутагенної активності хімічних речовин здійснюється в дослідах in vitro на прокаріотичних і еукаріотичних клітинах, шляхом безпосереднього вивчення ступеня пошкодження ДНК, і виявлення хромосомної аберації у тварин, що піддалися дії токсикантів.



  • ТОКСИЧНИЙ ВПЛИВУ НА РЕПРОДУКТИВНУ ФУНКЦІЮ. ТЕРАТОГЕНЕЗ



Репродуктивна функція здійснюється як складноорганізована послідовність фізіологічних процесів, що протікають в організмі батька, матері, плоду.

  • Репродуктивна функція здійснюється як складноорганізована послідовність фізіологічних процесів, що протікають в організмі батька, матері, плоду.

  • Токсиканти можуть несприятливо впливати на будь-якому етапі реалізації функції. Складність феномена репродукції робить його вельми уразливим для ксенобіотиків.

  • Трудність пізнання феномена полягає в тому, що порушення репродукції може бути наслідком навіть гострої токсичної дії на різні органи і системи одного з "учасників" процесу, в різні тимчасові періоди, а виявлятися лише через багато місяців, а іноді і роки, дефектами зачаття, виношування, розвитку плоду тощо.



Періоди реалізації репродуктивної функції, уразливі для дії токсикантів

  • Преконцептивний період

      • - статеве дозрівання
      • - статеве становлення
      • - формування статевих клітин (гамет)
      • - транспорт гамет
  • Концептивний період

      • - запліднення
      • - імплантація яйцеклітини
      • - розвиток плаценти
  • Вагітність

      • - розвиток ембріона
      • - дозрівання плоду
  • Народження

      • - пологи
      • - постнатальний період
      • - лактація
  • Зростання і розвиток дитини

      • - розвиток статевих органів
      • - формування інтелекту
  • Трансплацентарний канцерогенез



Особливості дії токсикантів на репродуктивні функції

  • Точно виявити механізм, що лежить в основі репродуктивних порушень, деколи практично неможливо, оскільки ксенобіотик міг подіяти або на обох батьків, або тільки на одного з них, або на матір і плід.

  • Несприятлива дія токсикантів (і їх метаболітів) на чоловічі і жіночі органи репродуктивної системи може бути обумовлена або порушенням механізмів фізіологічної регуляції їх функцій, або прямими цитотоксичними ефектами.

  • Так, порушення гормональної регуляції функцій яєчників може бути наслідком конкуренції ксенобіотиків із статевими гормонами (андрогени, контрацептивні засоби), дії на рецептори естрогену (хлорорганічні і фосфорорганічні з'єднання), зміни швидкості продукції статевих гормонів, їх метаболізму і виведення (ДДТ, ТХДД, ПХБ, хлордан). Наприклад, полігалогеновані біфеніли порушують метаболізм статевих гормонів. При введенні новонародженим щурам, ці речовини істотно змінюють функції печінки, значно змінюючи рівень циркулюючих в крові статевих гормонів. У подальшому це приводить до порушення заплідненості тварин.



Речовини, що імовірно порушують репродуктивні функції

  • 1. Стероїди

  • - андрогени, естроген, прогестини

  • 2. Протипухлинні препарати

  • - алкілюючі агенти, антиметаболіти, антибіотики

  • 3. Психоактивні препарати, речовини, що діють на ЦНС

  • - летючі анестетики (галотан, енфлюран, метоксифлюран, хлороформ)

  • 4. Метали і мікроелементи

  • - алюміній, миш'як, бор, берилій, кадмій, свинець (органічні і неорганічні сполуки), літій, ртуть (органическккие і неорганічні з'єднання), молібден, нікель, срібло, селен, талій

  • 5. Інсектициди

  • - гексахлорбензол, карбамати (карбарил), похідні хлорбензола (метоксихлор, ДДТ), альдрін, дильдрін, ФОС (паратіон), інші (хлордекон, этиленоксид, мірекс)

  • 6. Гербіциди

  • - 2,4-Д; 2,4,5-Т

  • Родентіциди

  • - фторацетат

  • 7. Харчові добавки

  • - афлатоксини, циклогексиламін, диметилнітрозамін, глутамат, похідні нітрофурана, нітрит натрію

  • 8. Промислові токсиканти

  • - формальдегід, хлоровані вуглеводні (трихлоретилен, тетрахлоретилен, ТХДД, поліхлоровані бензофурани, етилендибромід, етилендихлорид, етиленоксид, етилентіосечовина, етиленхлоргідрин, анілін, мономери пластмас (капролактам, стирол, вінілхлорид, хлоропрен), ефіри фталіевої кислоти, поліцикличні ароматичні вуглеводні (бенз(а) пірен), розчинники (бензол, сірковуглець, етанол, ефіри гліколів, гексан, толуол, ксилол), оксид вуглецю, метилхлорид, діоксид азоту, ціанокетони, гідразин, анілін

  • 9. Інші продукти

  • - етанол, компоненти тютюнового диму, засоби пожежогасіння (тріс- (2,3-дибромпропіл) фосфат), радіація, гіпоксия



Тератогенез

  • Дослівний переклад терміну "тератогенез" означає "народження монстрів", від грецького teras, що означає "монстр". У стародавні часи вважали, що народження деформованої дитини з аномаліями розвитку є наслідком кровозмішування людини і божества. В середні віки, факт, що трапився, розглядали як результат підступів диявола, і, як правило, дитятину і матір засуджували до смерті.

  • Сучасна тератологія як наука почала формуватися в сорокових роках двадцятого століття після робіт Warknay і співробітників, що показали, що вплив чинників навколишнього середовища, таких як дієта матері або дія радіації, істотно позначаються на внутріутробному розвитку плоду ссавців і людини.

  • Раніші дослідження, виконані на рибах, амфібіях, курячих ембріонах, показали високу сприйнятливість живих істот до дії несприятливих чинників середовища, проте залишали сумніви в тому, що і ссавці схильні до подібних впливів. Вважали, що плацента надійно захищає плід від шкідливих впливів.

  • У 1950х – 60-х роках концепція непереборного плацентарного бар'єру була похитана народженням тисяч дітей з природженими дефектами розвитку, жінками, що приймали під час вагітності, як здавалося, практично нешкідливий седативний препарат талідомід. Проблема хімічного тератогенезу стала реальністю.



Тератогенною називається дія хімічної речовини на організм матері, батька або плоду, що супроводжується істотним збільшенням вірогідності появи структурно-функціональних порушень у потомства.

  • Тератогенною називається дія хімічної речовини на організм матері, батька або плоду, що супроводжується істотним збільшенням вірогідності появи структурно-функціональних порушень у потомства.

  • Речовини, що володіють тератогенною активністю, називаються тератогенами.

  • Існує уявлення, згідно якому практично будь-яка хімічна речовина, введена в організм батька або матерів, в той або інший період вагітності, в значній дозі, може викликати тератогенез. Тому тератогенами у вузькому сенсі слова слід називати лише токсиканти, що викликають ефект в концентраціях, що не впливають помітно на організм батьків.

  • В ході лабораторних і епідеміологічних досліджень встановлено, що багато ксенобіотиків мають достатньо високий потенціал репродуктивної токсичності. З обстежених приблизно трьох тисяч ксенобіотиків близько 40 % володіють властивостями тератогенів.



Дозова залежність дії.

  • Дозова залежність дії.

  • Більшість тератогенів мають якийсь поріг дозового навантаження, нижче за яке речовина не проявляє токсичних властивостей.

  • Ймовірно, появу дефектів розвитку спричиняє пошкодження якоїсь критичної кількості клітин, вище за ту, яку ембріон в стані швидкого компенсувати. Якщо кількість пошкоджених клітин буде нижча за цей рівень, дія токсиканта пройде без наслідків, якщо значно вищою - відбудеться загибель плоду.



Критичні періоди ембріогенезу людини. Приклади речовин, що надають патогенну дію на плід (J.V. Aranda, L. Stern, 1983)



Характеристика деяких токсикантів, що впливають на репродуктивні функції

  • Талідомід - один з найактивніших, відоміших, тератогенів для людини.

  • У 60х роках цей препарат використовували в медичній практиці Німеччини, Великобританії, інших країнах Європи і Австралії як седативного засіб. Речовина викликала тератогенний ефект навіть в тих випадках, коли застосовувалося одноразово з третьої по сьомий тиждень вагітності в дозах більше 0,5 - 1,0 мг/кг. Найбільш частий вид порушень - фокомелія - укорочення або повна відсутність кінцівок у новонароджених. Зареєстровано більше 10000 випадків фокомелії. Як указувалося вище, існує виражена видова чутливість до препарату. Так, у мишей і щурів токсична дія не виявляється навіть при дії в дозах більше 4000 мг/кг.



Ртуть

  • Ртуть

  • Ця речовина є вираженим тератогеном для експериментальних тварин. Для людини цей вид токсичної дії остаточно не доведений. Хлорид ртуті викликає аборти, проте, трансплацентарне надходження неорганічних сполук ртуті в організм плоду не приводить до природжених аномалій. Пари ртуті, діючи інгаляційно, викликають порушення менструального циклу. Елементарна ртуть також володіє здатністю проникати через плацентарний бар'єр. Підвищений вміст ртуті в плаценті і тканинах плоду виявлений при обстеженні жінок стоматологів, що мали контакт з ртутною амальгамою.

  • Метилртуть викликає серйозне ураження мозку плоду, що супроводжується нейрональною дегенерацією і проліферацією глії, особливо вираженої в корі мозочка і кінцевого мозку. Глибина порушень залежить від термінів вагітності. Особливо небезпечна дія токсиканта в другому і третьому триместрі вагітності. Деякі прояви патологічних змін виявляються відразу після народження, інші, через декілька місяців. Основні симптоми ураження: спастичність, гіпотонія, мікроцефалія, порушення руху очних яблук (ністагм, стробізм), розумова відсталість, порушення зростання зубів. Відсутні дані про дозове навантаження, що приводить до патології.



Свинець

  • Свинець

  • Те, що метал впливає на репродуктивні функції, відоме більше 100 років. На 12 - 14 тижнях вагітності речовина починає проникати через плаценту. При тривалій дії на організм матері свинець накопичується і в тканинах плоду. Наслідками цього є: аборти, передчасні пологи, перинатальна загибель. Є повідомлення про неврологічні порушення у дітей, народжених жінками, в крові яких зміст свинцю більше 10 мг/ дл. Дані про здатність свинцю викликати природжену потворність відсутні.

  • Дія свинцю на батьків також згубним чином позначається на розвитку плоду, проте поки не ясно, чи є це наслідком прямого впливу на сперматогенез (хромосомна аберація, зниження числа сперматозоїдів, зміна їх форми і активності). Не виключено, що у ряді випадків, причина порушень - поразка матері в домашніх умовах свинцевим пилом, приносимой батьком з виробництва.

  • Діти, що піддалися дії свинцю в утробі матері, вимагають тривалого і постійного контролю стану їх здоров'я. Необхідно контролювати кількість свинцю в плазмі крові, протопорфіринів в еритроцитах, оцінювати неврологічний статус.



Кадмій

  • Кадмій

  • У лабораторних умовах періодично спостерігаються ефекти, зв'язані з дії кадмію на репродуктивні функції експериментальних тварин. Ефект залежить від дози речовини, виду лабораторної тварини, періоду дії. Екстраполяція даних, в зв'язку з цим, на людину вельми утруднена. Грунтуючись на експериментальних даних, вважають, що тератогенна дія речовин, що Cd-містять, може бути зв'язана з ингибированием активності карбоангідрази. Встановлено також, що кадмій здатний накопичуватися в плаценті і викликати її пошкодження.

  • Дані, отримані при обстеженні людей менш переконливі. Тільки при дії речовини у високих дозах іноді наголошується пошкодження семенников, тератогенез.



Полігалогеновані біфеніли (ПГБ)

  • Полігалогеновані біфеніли (ПГБ)

  • Ця група хімічних речовин включає більше ста найменувань. Сполуки використовуються як ізолюючі рідини, теплообмінники, хімічні добавки до масел і т.д. Як правило, комерційні препарати є сумішшю речовин, включаючи токсичніші дибензофурани.

  • В умовах лабораторії тератогенна дія ПГБ виявляється постійно. Є дані, згідно яким надходження речовин в організм жінки протягом першого триместра вагітності в дозі 1000 - 1500 частин на мільйон, приводить до природженої потворності плоду. Крім того, наголошувалися: мертвонародження, уповільнення внутріутробного розвитку плоду, экзофтальм, гіперпігментація шкіри, осередкова кальцифікація кісток черепа при народженні. Спостереження за такими дітьми показує, що природжені аномалії вирішуються протягом декількох років, проте ознаки неврологічних порушень залишаються. Можлива поразка ПГБ в постнатальному періоді, під час вступу речовин в організм з молоком годуючої матері. У літературі відсутні дані що дозволяють встановити кількісні характеристики даних ефектів у людини.



Органічні розчинники

  • Органічні розчинники

  • В умовах досвіду на лабораторних тваринах вдається виявити несприятливу дію розчинників на репродуктивну функцію. В зв'язку з цим органічні розчинники розглядаються як тератогени для експериментальних тварин.

  • Є одиничні спостереження, коли дія органічних розчинників на жінок в період вагітності приводить до появи ряду природжених дефектів, включаючи недорозвинення ЦНС, заячої губи і малій вазі новонароджених. За іншими даними дія розчинників на чоловіків супроводжується зниженням лібідо, імпотенцією, аномаліями сперматозоїдів, а на жінок - порушенням менструального циклу, пониженням продуктивності, спонтанними абортами, передчасними пологами.

  • Жоден з виявлених ефектів не є строго науково доведеним.



Цитостатики

  • Цитостатики

  • Засоби химеотерапии новоутворень володіють властивостями тератогенов, якщо їх дія доводиться на ранній період вагітності. Серед встановлених тератогенов: алкілюючі агенти (бісульфан, хлорамбуцил, циклофосфан, мехлоретамін) і антиметаболіти (аминоптерин, азасерин, азатиоприн, азауридин, циторабин, 5-фторурацил, метатрексат). Ризик народити дитину з природженими дефектами у жінок, що приймають цитостатики в терапевтичних дозах складає 1 : 10 - 1 : 50, залежно від вживаного засобу. Дія речовин виявляється спонтанними абортами, мертвонародженням, високою смертністю новонароджених. Дефекти розвитку у дітей включають порушення з боку ЦНС, кісток лицьового і мозкового черепа, аномалії розвитку нирок і сечоводів, кінцівок. Відмічено, що серед медичних сестер, що народили дітей з аномаліями розвитку, вірогідність контакту з цитостатиками в 2,6 разу вище, ніж в групі сестер, що народили нормальних дітей. У медичних працівників, що постійно контактують з цитостатиками, в клітинах крові виявляється підвищена частота хромосомної аберації.

  • З іншого боку відсутні переконливі дані, вказуючі на несприятливу дію цитостатиків (по показнику "збільшення ризику тератогенеза") на організм батька до, або в період, зачаття.




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка