Вікові аспекти клінічної фармації особливості раціонального використання ліків в різні вікові періоди



Дата конвертації01.01.2017
Розмір445 b.


ВІКОВІ АСПЕКТИ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ

  • ОСОБЛИВОСТІ РАЦІОНАЛЬНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЛІКІВ В РІЗНІ ВІКОВІ ПЕРІОДИ


Розвиток організму людини – онтогенез – поділяється на два періоди: пренатальний (внутрішньоутробний) та постнатальний (позаутробний).

  • Розвиток організму людини – онтогенез – поділяється на два періоди: пренатальний (внутрішньоутробний) та постнатальний (позаутробний).

  • Постнатальний період триває від народження до смерті індивідуума і поділяється на періоди:

      • – новонародженості (1-10 днів);
      • – грудний (10 днів-1 рік);
      • – раннє дитинство (1-3 роки);
      • – перше дитинство (4-7 років);
      • – друге дитинство (8-12 років);
      • – підлітковий (пубертатний) (13-16 років);
      • – юнацький (17-21 рік);
      • – зрілий – I період (22-35 років), II період (36-60 років);
      • – літній (61-74 роки);
      • – старечий (75-90 років);
      • – довголіття (90 років і більше).


В житті дитини виділяють декілька періодів, під час яких фармакокінетика і фармакодинаміка лікарських засобів істотно відрізняються:

  • В житті дитини виділяють декілька періодів, під час яких фармакокінетика і фармакодинаміка лікарських засобів істотно відрізняються:

      • антенатальний,
      • інтранатальний період пологів,
      • неонатальний (до 4 тижнів),
      • до 1 року,
      • від 1 року до 3 років.
  • Після 5 років основні клініко-фармакологічні параметри у дітей мало відрізняються від таких у дорослих.



Всмоктування лікарських речовин

  • Всмоктування в шлунково-кишковому тракті. На всмоктування лікарських речовин впливають багато чинників, у тому числі фізико-хімічних властивостей препаратів і особливості організму дитини (рН шлункового соку, тривалість перебування їжі в шлунку, зміст жовчних кислот, бактерійна флора шлунково-кишкового тракту, супутні захворювання).

  • Розчинність і ступінь іонізації лікарської речовини визначаються рН шлунка і дванадцятипалої кишки. При зниженні рН краще всмоктуються слабкі кислоти, оскільки в кислому середовищі вони знаходяться в менш іонізованій, тобто більш жиророзчинній формі. Напроти, підвищення рН (як, наприклад, при ахлоргідрії) полегшує всмоктування слабких лугів і затримує всмоктування слабких кислот.

  • В перші годинники після народження рН шлункового соку звичайно коливається від 6 до 8, тобто близька до нейтрального, але через декілька годин падає до 1,5-3,0. Зниження рН шлункового соку дуже варіабельне і залежить як від гестаційного віку, маси тіла дитини при народженні.

  • Після 6 тижнів рН шлункового соку звичайно не перевищує 4,0. Гіпохлоргідрія (рН більше 4,0) виявляється у 19% новонароджених тижневого віку, 16% - 2-тижневого віку і 8% - 3-тижневого віку.



Лікарські речовини всмоктуються в основному в тонкій кишці, тому швидкість спорожнення шлунка до певної міри впливає на цей процес. Швидкість спорожнення шлунка у новонароджених нижче, ніж у дорослих, проте протягом 1-8 міс вона підвищується.

  • Лікарські речовини всмоктуються в основному в тонкій кишці, тому швидкість спорожнення шлунка до певної міри впливає на цей процес. Швидкість спорожнення шлунка у новонароджених нижче, ніж у дорослих, проте протягом 1-8 міс вона підвищується.

  • Моторика шлунка знижується у недорозвинених дітей, за наявності респіраторного дистрес-синдрому, природжених захворюваннях серця. Евакуація їжі з шлунка залежить і від її складу. Материнське молоко збільшує швидкість спорожнення шлунка, тоді як при підвищенні калорійності їжі і змісту жирних кислот з довгими ланцюгами вона знижується. В цілому у дітей в перші 6 міс життя всмоктування лікарських речовин відбувається повільніше, ніж у дорослих.

  • Швидкість синтезу і загальний об'єм солей жовчних кислот у новонароджених знижені; в результаті зменшуються швидкість і ступінь всмоктування жиророзчинних лікарських речовин, вітамінів D і Е. Вміст бактерійної флори в шлунково-кишковому тракті залежить від гестаційного віку, типу пологів, характеру живлення. Зміна бактерійної флори протягом неонатального періоду має значення для гідролізу кон'югатів лікарських речовин, які виводяться з жовчю.

  • Всмоктування лікарських речовин може істотно змінюватися за наявності у дітей різних супутніх захворювань, які впливають на секрецію соляної кислоти в шлунку.



Всмоктування лікарських речовин при внутрішньом'язовому введенні

  • Парентерально лікарські речовини доцільно вводити при неможливості ентерального застосування при різкому порушенні кишкового всмоктування. Внутрівенне введення має переваги перед внутрішньом'язовим.

  • Ліпофільність лікарського препарату сприяє дифузії його в капіляри. Водорозчинність лікарських речовин може знижуватися при фізіологічній рН за рахунок преципітації в місці ін'єкції. Наприклад, натрієва сіль фенітоїну всмоктується в основному в кислому середовищі і стає нерозчинною в м'язі, що пояснює низьку всмоктуваність фенитоїна при внутрішньом'язовому введенні. В той же час фенобарбітал і бензилпеніцилін добре всмоктуються при внутрішньом'язовому введенні. Обидва препарати є слабкими кислотами і не утворюють преципітату в місці ін'єкції.

  • На швидкість і ступінь всмоктування лікарських речовин при внутрішньом'язовому введенні вплиає кровотік в місці ін'єкції (він знижується при серцевій недостатності і респіраторному дистрес-синдромі), м'язова маса і активність (всмоктування сповільнюється у недорозвинених новонароджених і дітей, що знаходяться в нерухомому стані). Краще і повніше всмоктуються лікарські засоби при введенні їх в стегно, ніж в м'яз сідниці.



Черезшкірне всмоктування

  • Багато хімічних речовин легко проникають через шкіру новонароджених і можуть викликати важке отруєння. В літературі є повідомлення про токсичну дію деяких лікарських засобів (гідрокортизон) і хімічних речовин (пентахлорфенол, міститься в пральному порошку; дезинфекційні розчини, що містять анілін), що попадали на шкіру новонародженого. Черезшкірне всмоктування обернено пропорційно до товщини зернистого шару і прямо пропорціонально гідрофільності шкіри. Зернистий шар у новонароджених тонший, ніж у дорослих. Шкірний покрив доношених дітей до моменту народження володіє бар'єрними функціями, проте ставлення площі поверхні тіла до маси тіла у доношених новонароджених більше, ніж у дорослих. Теоретично, якщо на шкіру новонародженої дитини і дорослої людини нанести лікарський препарат в однаковій дозі, розрахованій на поверхню тіла, то доза на 1 кг маси тіла у новонародженого виявиться в 2-3 разу більше, ніж у дорослого. У недорозвинених дітей виявлена віддобуність природжених бар'єрних функцій, що знижують черезшкірне всмоктування.

  • Здатність шкіри новонароджених до всмоктування лікарських речовин може бути використана для проведення системної терапії. Наприклад, при нанесенні на шкіру геля з теофіліном недорозвиненим новонародженим (гестаційний вік від 26 до 30 тижнів) у віці від 1 до 20 днів концентрація теофіліну в сироватці крові в межах від 4 до 12 мг/л зберігалася понад 72 год.



Ректальне всмоктування

  • Ректально лікарські засоби вводять, якщо дитина не може приймати їх через рот, та неможливості внутрівенного введення. Нижня і середня ректальні вени безпосередньо впадають в нижню порожнисту вену, тому кров потрапляє в системний кровотік, минувши печінку. Це особливо важливо для деяких препаратів, наприклад, лідокаїну і пропранололу, які при пероральному застосуванні піддаються пресистемному метаболізму.

  • Ліпофільні лікарські засоби (барбітурати, бензодіазепін) є ідеальними засобами для ректального застосування, оскільки вони знаходяться в основному в неіонізованій формі і легко проникають через клітинну мембрану. Ректальноє введення тіопенталу або бензодіазепама може бути використано для швидкої анестезії при неможливості внутрівенних інфузій або за наявності судомного нападу. Після ректального введення діазепаму (0,25-0,5 мг/кг) дітям у віці від 2 тижн до 11 років його концентрація в сироватці крові порівнянна з концентрацією при внутрівенному введенні.



Зв’язування з білками і розподіл лікарських речовин

  • Зв'язуюча здатність білків у новонароджених і дітей першого року життя знижена в результаті перевантаженості білків ендогенними продуктами метаболізму (білірубін, вільні жирні кислоти), зменшення змісту альбумінів в крові, якісних змін структури білка.

  • Після народження зміст білка в крові і афінність альбумінів до лікарських засобів поступово підвищуються, хоча у віці 10-12 міс не завжди досягають норми для дорослих.

  • Альбумін не єдиний білок плазми, який зв'язує лікарські речовини. В цьому процесі беруть участь і інші білки, включаючи кислий а1-глікопротеїн. Зниження його концентрації є однією з основних причин низької зв'язуючої здатності білків у новонароджених. В плазмі здорових доношених новонароджених рівень кислого а1-глікопротеїну в 3 рази нижчий, ніж в плазмі матері.



Багато ендогенних речовин, які зв'язуються з білками плазми крові, можуть витісняти лікарський препарат з комплексу з білком і тим самим підвищувати об'єм його розподілу. Клінічне значення цей факт має тільки в тому випадку, якщо лікарський засіб зв'язується з білком на 80-90%, а кліренс його залежить від зв’’язування з білком. За рахунок витіснення препарату підвищується кількість вільної лікарської речовини в крові, що може навести до скороминущого посилення фармакологічної дії. Проте потім лікарський засіб, що знаходиться у вільному стані, піддається біотрансформації і виводиться з організму.

  • Багато ендогенних речовин, які зв'язуються з білками плазми крові, можуть витісняти лікарський препарат з комплексу з білком і тим самим підвищувати об'єм його розподілу. Клінічне значення цей факт має тільки в тому випадку, якщо лікарський засіб зв'язується з білком на 80-90%, а кліренс його залежить від зв’’язування з білком. За рахунок витіснення препарату підвищується кількість вільної лікарської речовини в крові, що може навести до скороминущого посилення фармакологічної дії. Проте потім лікарський засіб, що знаходиться у вільному стані, піддається біотрансформації і виводиться з організму.

  • Вільні жирні кислоти оборотно зв'язуються з альбумінами і придобуні у відносно високих концентраціях в плазмі крові новонароджених. Істотне порушення звязування білками саліцилової кислоти, фенілбутазону, дикумаролу спостерігається при підвищенні рівня вільних жирних кислот в сироватці крові приблизно до 200 мекв/л або при підвищенні співвідношення вільні жирні кислоти/альбумін до 3,5. Відзначено вплив вільних жирних кислот на рівень вільної фракції діазепаму у новонароджених. Є лінійна залежність між змістом незв'язаного фенітоїну і співвідношенням вільних жирних кислот і альбумінів у новонароджених.



Багато лікарських речовин, зокрема сульфаніламіди, саліцилати, можуть витісняти білірубін з комплексу з альбуміном, що створює ризик розвитку жовтяниці у новонароджених.

  • Багато лікарських речовин, зокрема сульфаніламіди, саліцилати, можуть витісняти білірубін з комплексу з альбуміном, що створює ризик розвитку жовтяниці у новонароджених.

  • В той же час і сам білірубін може витісняти лікарський препарат з комплексу з альбуміном, викликаючи підвищення фармакологічної активності лікарського засобу і об'єму його розподілу. Так, виявлена пряма кореляція між змістом вільної фракції фенітоіну і концентрацією білірубіну у новонароджених.

  • На розподіл лікарського засобу впливають об'єми водних камер організму, які відрізняються у дітей і дорослих.

  • У новонароджених вміст рідини в організмі вище, ніж у дорослих, проте з віком воно поступово знижується і до пубертатному періоду досягає рівня у дорослих.

  • Лікарські засоби, що розподіляються в основному в рідкому середовищі (аміноглікозиди, атропін), необхідно призначати новонародженим і дітям в більшій дозі на 1 кг маси тіла в порівнянні з такою у дорослих.



Біотрансформація лікарських речовин

  • Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно в печінці, а також наднирниках, нирках, кишечнику, шкірі. В результаті біотрансформації утворюються більш полярні молекули, які швидко виводяться з організму з сечею або жовчю. Проте в процесі метаболізму деякі препарати перетворюються на фармакологічно активні речовини.

  • В організмі дитини з лікарськими речовинами відбуваються ті ж біохімічні зміни, що і у дорослих, проте інтенсивність метаболічних процесів може істотно відрізнятися.

  • Зокрема, у новонароджених швидкість окислювальних реакцій з участю цитохрома Р450 і НАДФ-цитохром-С-редуктази знижена удвічі, тому біотрансформація лікарських речовин, в основі якої лежать ці реакції, сповільнюється. Через відносно невисокої швидкості і біотрансформації лікарських речовин збільшується їхнє виведення в незміненому вигляді.



Стан інших ферментних систем метаболізму (крім окислювальних) у дітей менш вивчена. Реакції кон'югації з сульфатами і гліцином протікають так само, як у дорослих. В той же час активність глюкуронілтрансферази, алкогольдегідрогенази, естерази у новонароджених знижені. Виведення препаратів, в біотрансформації яких беруть участь перераховані ферменти, у новонародженого сповільнюється, а період їхнього напіввиведення збільшується. Подібні препарати можуть піддаватися дії інших ферментів, активність яких більш висока. Так, у 2-3-денних доношених дітей понизила кон'югація парацетамола з глюкуроновой кислотою, проте препарат активно конъюгируется з сульфатами.

  • Стан інших ферментних систем метаболізму (крім окислювальних) у дітей менш вивчена. Реакції кон'югації з сульфатами і гліцином протікають так само, як у дорослих. В той же час активність глюкуронілтрансферази, алкогольдегідрогенази, естерази у новонароджених знижені. Виведення препаратів, в біотрансформації яких беруть участь перераховані ферменти, у новонародженого сповільнюється, а період їхнього напіввиведення збільшується. Подібні препарати можуть піддаватися дії інших ферментів, активність яких більш висока. Так, у 2-3-денних доношених дітей понизила кон'югація парацетамола з глюкуроновой кислотою, проте препарат активно конъюгируется з сульфатами.

  • У дітей в перші роки життя порушена також глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола. Фенобарбітал може індукувати активність глюкуронілтрансферази у новонароджених.

  • Біотрансформація деяких лікарських речовин у новонароджених відрізняється від такої у дорослих. Так, реакція метилирования у плоду і новонародженого має важливе функціональне значення, тому теофілін не деметилюється як у дорослих, а метилюється в кофеїн.



Виведення лікарських засобів

  • Більшість лікарських речовин і/чи їх метаболитов виводяться нирками. Функція нирок у новонароджених знижена, тому виведення з сечею багатьох речовин відбувається менш інтенсивно, ніж у дорослих.

  • нирковий кровотік з віком наростає в результаті збільшення хвилинного об'єму серця і зменшення загального периферичного судинного опору. Нирковий кровотік у новонароджених складає 5-6% від хвилинного об'єму серця, тоді як у дорослих він досягає 15-25%. При народженні нирковий кровотік рівний 12 мл/хв (0,72 л/год), а до 1-му року зростає до 140 мл/хв (8,4 л/год).



При народженні рівень клубочкової фільтрації прямо пропорційний гестациійному віку. Швидкість клубочкової фільтрації у всіх доношених новонароджених до моменту народження складає 2-4 мл/хв, у недоношенних-1 мл/хв. В перші 2-3 дні після народження вона підвищується відповідно до 8-20 мл/хв і 2-3 мл/хв. Рівня дорослих клубочкова фільтрація досягає до 2,5-5 міс. Підвищення швидкості клубочковой фільтрації після народження обумовлено поряд причин: підвищенням хвилинного об'єму серця і АТ, зменшенням загального периферичного судинного опору, збільшенням площі поверхні, здатної до фільтрації, розмірів пор мембран.

  • При народженні рівень клубочкової фільтрації прямо пропорційний гестациійному віку. Швидкість клубочкової фільтрації у всіх доношених новонароджених до моменту народження складає 2-4 мл/хв, у недоношенних-1 мл/хв. В перші 2-3 дні після народження вона підвищується відповідно до 8-20 мл/хв і 2-3 мл/хв. Рівня дорослих клубочкова фільтрація досягає до 2,5-5 міс. Підвищення швидкості клубочковой фільтрації після народження обумовлено поряд причин: підвищенням хвилинного об'єму серця і АТ, зменшенням загального периферичного судинного опору, збільшенням площі поверхні, здатної до фільтрації, розмірів пор мембран.

  • Функція канальців нирок у новонароджених також знижена (малі розміри канальцев і кількість функціонуючих клітин, низький кровотік в зовнішній частині коркової речовини, незрілість енергозабезпечуючих процесів). Канальцевий апарат дозріває пізніше клубочкового. Виведення парааміногіпурату, який секретується проксимальними канальцями протягом першого року життя, збільшується в 10 раз, досягаючи рівня у дорослих до 8 міс.

  • До лікарських засобів, які виводяться з організму шляхом канальцевої секреції, відносяться аміноглікозиди, цефалоспорини, пеніцилін, дигоксин, фуросемід. Застосовувати їх потрібно особливо обережно за наявності порушення функції нирок.



Вибір дози при лікуванні дітей

  • Найбільш обгрунтованим є перерахунок дози на площу поверхні тіла.

  • Перерахунок маси тіла дитини на площу поверхні:

  • Маса тіла (кг) Площа поверхні (м2)

  • 10 0,5

  • 20 0,75

  • 30 1,0

  • 40 1,25



Інші методи розрахунку дози для дітей

  • а = А  М / 70, а = А  В / 20, де

    • а – доза дитини,
    • А – доза дорослого,
    • М – маса тіла дитини,
    • В – вік дитини (кількість років).
  • Дитячу дозу можна розрахувати і так: вік дитини  5 (стале число) = % від дози дорослого. Наприклад, дитині в 6 років необхідно призначити 30 % від дози дорослого (6  5 = 30 %).



Фармакокінетика лікарських препаратів окремих груп

  • Серцеві глікозиди. Дигоксин широко використовується для лікування аритмій у дітей. Всмоктування, метаболізм і звязування його з білком у новонароджених мало відрізняються від таких у дорослих. В рідкій формі дигоксин всмоктується на 72%, що еквівалентно внутрівенному введенню. Швидкість, але не ступінь всмоктування дигоксина залежить від придобуності їжі в шлунково-кишковому тракті. Інактівация дигоксина і утворення його метаболітів, ймовірно, починається під дією кишкової флори, пригнічення якої може підвищити біодоступність дигоксину. В калі деяких новонароджених після 1 тижня життя виявляли високий зміст бактерій, метаболізуючих дигоксин. Проте редуковані метаболіти дигоксина не виявляли в сечі дітей у віці до 8 міс. Ці дані примушують передбачати, що кишечник новонароджених, починаючи з перших днів життя, заселяється бактеріями, здатними метаболізувати дигоксин. Процес біотрансформації препаратів йде поволі, тому у новонароджених, одержуючих антибактеріальну терапію, біодоступність дигоксину не змінюється.



Переважаючий шлях виведення дигоксину у новонароджених - клубочкова фільтрація. У дітей кліренс дигоксину може виявитися більш високим, ніж у дорослих. Пояснити це можна значним підвищенням ниркового кліренсу у віці від 3 до 4 міс.

  • Переважаючий шлях виведення дигоксину у новонароджених - клубочкова фільтрація. У дітей кліренс дигоксину може виявитися більш високим, ніж у дорослих. Пояснити це можна значним підвищенням ниркового кліренсу у віці від 3 до 4 міс.

  • Передозувала серцевих глікозидів у новонароджених виявляється порушеннями ритму і змінами на ЕКГ, які включають передсердно-шлуночкову блокаду, брадикардію.



Дігоксин може взаємодіяти з іншими лікарськими речовинами. Спіронолактон знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина у дорослих хворих, що може навести до інтоксикації дигоксином при застосуванні його в звичайних дозах. Проте у дітей не виявлено клінічно значущу взаємодію спиронолактона з дигоксином. Хінідін також знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина.

  • Дігоксин може взаємодіяти з іншими лікарськими речовинами. Спіронолактон знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина у дорослих хворих, що може навести до інтоксикації дигоксином при застосуванні його в звичайних дозах. Проте у дітей не виявлено клінічно значущу взаємодію спиронолактона з дигоксином. Хінідін також знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина.

  • Відзначено двократне підвищення концентрації дигоксина в сироватці крові у дітей, що одержували його в поєднанні з хінідином. При застосуванні двох препаратів потрібно знижувати дозу дигоксина на 50% і регулярно визначати його концентрацію в крові.

  • Індометацин звичайно використовується у новонароджених для консервативного закриття артеріального протоку. Цей препарат викликає підвищення концентрації дигоксину в крові на 50% у недорозвинених новонароджених. Отже, дозу дигоксина необхідно зменшити удвічі у таких пацієнтів.



Метилксантини. Теофілін у новонароджених використовується в основному для лікування апное, оскільки при метилюванні препарату утворюється кофеїн. При прийомі натщесерце теофілін швидко всмоктується і через 2 год досягає максимальної концентрації в крові. Їда зменшує швидкість всмоктування, але не впливає на ступінь його. Максимальна концентрація теофіліну в крові у недорозвинених новонароджених при прийомі його натщесерце створюється через 1.7 год, а при прийомі після їжі - через 4,7 ч, проте клінічна ефективність в обох випадках однакова. Цей факт має значення для визначення часу забору крові при терапевтичному моніторингу теофіліну, вживаної всередину.

  • Метилксантини. Теофілін у новонароджених використовується в основному для лікування апное, оскільки при метилюванні препарату утворюється кофеїн. При прийомі натщесерце теофілін швидко всмоктується і через 2 год досягає максимальної концентрації в крові. Їда зменшує швидкість всмоктування, але не впливає на ступінь його. Максимальна концентрація теофіліну в крові у недорозвинених новонароджених при прийомі його натщесерце створюється через 1.7 год, а при прийомі після їжі - через 4,7 ч, проте клінічна ефективність в обох випадках однакова. Цей факт має значення для визначення часу забору крові при терапевтичному моніторингу теофіліну, вживаної всередину.

  • Середній об'єм розподілу теофіліну у дітей рівний 0,45 л/кг; у недорозвинених новонароджених він вище - 0,69 л/кг, що пояснюється підвищеним змістом позаклітинної рідини і зниженим звязуванням з білком.



Близько половини теофіліну у недорозвинених новонароджених виводиться з сечею в незмінному вигляді (у дорослих - лише 10%). нирковий кліренс вільного теофіліну залежить від клубочкової фільтрації, тому при підборі дози необхідно ураховувати функцію нирок.

  • Близько половини теофіліну у недорозвинених новонароджених виводиться з сечею в незмінному вигляді (у дорослих - лише 10%). нирковий кліренс вільного теофіліну залежить від клубочкової фільтрації, тому при підборі дози необхідно ураховувати функцію нирок.

  • Період напіввиведення і загальний кліренс теофіліну у новонароджених складають 19,9-35,5 і 17,6-39 мл/кг.годвідповідно; у дітей у віці від 1 до 4 лет-3,4 годі 100 мл/кг.год.. У недорозвинених новонароджених фармакокінетика теофіліну не залежить від дози, тоді як така залежність виявляється у доношених новонароджених у віці до 1 місяця.

  • Теофіллін надає дію на ЦНС, серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, обмін речовин. Препарат викликає сонливість, збудження, тремор, гіперрефлексію, епілептиформні припадки. Останні звичайно не спостерігаються, якщо сироваткова концентрація теофіліну не перевищує 15-20 мг/л. Побічні реакції теофіліну у новонароджених включають також синусовую тахікардію, пароксизмальную наджелудочковую тахікардію, блювоту, некротічний ентероколіт, підвищення рівня глюкози.



Кофеїн. Широко використовується для лікування апноэ у недорозвинених новонароджених. При прийомі через рот цитрат кофеїну (містить 50% кофеїну) повністю всмоктується, пік сироваткової концентрації наголошується через 0,5-2 год.. Об'єм розподілу кофеїну у недорозвинених новонароджених рівний 0,78 л/кг (від 0,47 до 1,01 л/кг).

  • Кофеїн. Широко використовується для лікування апноэ у недорозвинених новонароджених. При прийомі через рот цитрат кофеїну (містить 50% кофеїну) повністю всмоктується, пік сироваткової концентрації наголошується через 0,5-2 год.. Об'єм розподілу кофеїну у недорозвинених новонароджених рівний 0,78 л/кг (від 0,47 до 1,01 л/кг).

  • У дорослих кофеїн деметилюється в 1,7-диметилксантин і 1,3-диметилксантин (теофілін); менше 2% його виводиться нирками в незміненому вигляді. У недорозвинених новонароджених кофеїн перетворюється в теофілін, при цьому сироваткова концентрація теофіліну досягає 10-15% від концентрації кофеїну. Проте близько 85% введеного препарату може виводитися з сечею в незміненому вигляді.

  • Період напіввиведення кофеїну у недорозвинених новонароджених складає 65-103 год. Кліренс кофеїну - 8,9 мл/кг/год.



Переносимість кофеїну у більшості недорозвинених новонароджених добра. Побічні реакції звичайно не зустрічаються при концентрації його в крові нижче 50 мг/л. Симптоми інтоксикації включають збудження, тахипное, тремор кінцівок, опістотонус, тонікоклонічні судоми, мимовільні рухи щелеп і губ. При підвищенні сироваткової концентрації більше 100 мг/л розвиваються тахікардія і невелика глюкозурія. При швидкому внутрівенному введенні кофеїн викликає зниження АТ, тому його потрібно вводити поволі - протягом 15-20 хв.

  • Переносимість кофеїну у більшості недорозвинених новонароджених добра. Побічні реакції звичайно не зустрічаються при концентрації його в крові нижче 50 мг/л. Симптоми інтоксикації включають збудження, тахипное, тремор кінцівок, опістотонус, тонікоклонічні судоми, мимовільні рухи щелеп і губ. При підвищенні сироваткової концентрації більше 100 мг/л розвиваються тахікардія і невелика глюкозурія. При швидкому внутрівенному введенні кофеїн викликає зниження АТ, тому його потрібно вводити поволі - протягом 15-20 хв.

  • Вважають, що кофеїн запобігає апное у недорозвинених новонароджених при сироватковій концентрації 5-20 мг/л.

  • Щоденна підтримуюча доза кофеїну 2,5 мг/кг внутрівенно або всередину дозволяє підтримувати концентрацію препарату на необхідному рівні



Індометацин. Індометацин застосовується переважно для фармакологічного закриття відкритого артеріального протоку. Ця дія пов'язана із здатністю індометацина пригнічувати циклооксигеназний шлях і впливати на синтез простагландинів.

  • Індометацин. Індометацин застосовується переважно для фармакологічного закриття відкритого артеріального протоку. Ця дія пов'язана із здатністю індометацина пригнічувати циклооксигеназний шлях і впливати на синтез простагландинів.

  • При застосуванні через рот індометацин всмоктується в невеликій кількості і його дія непередбачувана; об'єм всмоктування коливається від 10 до 20% у новонароджених.

  • Індометацин у новонароджених зв'язується з білками на 98%. В терапевтичних дозах індометацин не витісняє білірубін з точок зв'язування з білком.

  • Об'єм розподілу для індометацина коливається від 0,262 до 0,35 л/кг у недорозвинених немовлят. Такий діапазон об'єму розподілу не може бути пояснений різним станом гідратації.



Фенітоїн. Існують суперечні дані по всмоктуванню фенітоїну при оральному застосуванні. При введенні новонародженим фенітоїну в/в у дозі 5 мг/кг.на добу в крові підтримується концентрація 26 мг/л. Найкраще всмоктування спостерігається при прийомі суспензії, ступінь абсорбції фенітоїну при пероральному застосуванні залежить від лікарської форми, майже повне всмоктування спостерігається при застосуванні суспензії фенітоїну.

  • Фенітоїн. Існують суперечні дані по всмоктуванню фенітоїну при оральному застосуванні. При введенні новонародженим фенітоїну в/в у дозі 5 мг/кг.на добу в крові підтримується концентрація 26 мг/л. Найкраще всмоктування спостерігається при прийомі суспензії, ступінь абсорбції фенітоїну при пероральному застосуванні залежить від лікарської форми, майже повне всмоктування спостерігається при застосуванні суспензії фенітоїну.

  • Фенітоїн зв'язується з білком на 74-90 % у новонароджених (у дорослих на 90%). Фракція вільного фенітоїну в сироватці може бути в межах необхідного терапевтичного рівня, тоді як загальна концентрація фенітоїну в сироватці, яка звичайно визначається лабораторними методами, може бути розцінена як субтерапевтична.



Фенітоїн розподіляється швидко і інтенсивно. Середній об'єм розподілу фенітоїну у новонароджених складає 0,73-1,2 л/кг в порівнянні з 0,6 л/кг у дорослих. Підвищення об'єму розподілу у немовлят зв'язано як із зниженим звязуванням з білками, так і із збільшеним вмістом загальної води в організмі. Фенітоїн швидко проникає в головний мозок, причому створює там концентрації в 1,3 разу перевищуючі концентрації в плазмі.

  • Фенітоїн розподіляється швидко і інтенсивно. Середній об'єм розподілу фенітоїну у новонароджених складає 0,73-1,2 л/кг в порівнянні з 0,6 л/кг у дорослих. Підвищення об'єму розподілу у немовлят зв'язано як із зниженим звязуванням з білками, так і із збільшеним вмістом загальної води в організмі. Фенітоїн швидко проникає в головний мозок, причому створює там концентрації в 1,3 разу перевищуючі концентрації в плазмі.

  • Фенітоїн у новонароджених піддається метаболізму по монооксигеназному шляху печінковим цитохромом Р-450 в обмеженому об'ємі. Більш ніж 90-95% метаболита екскретується з сечею у вигляді конъюгатів з глюкуронідами.

  • Кліренс фенітоїну підвищений у дітей від 2 тижн до 1 року в порівнянні з дітьми молодшими 2 тижн і старшими 1 року, це вимагає призначення більш високих доз в даній віковій групі для підтримки еквівалентної сироваткової концентрації.

  • Т1/2 фенітоїну дуже широко варіює у новонароджених і немовлят. Описано значення періоду напівжиття, рівного 104±17 год у новонароджених молододших 1 тижн при постійній сироватковій концентрації, рівній 26 мг/л. Існують значні відмінності кліренса у цієї вікової групи, так Т1/2 фенітоїну у немовлят 1-й тижні коливався від 6 до 140 ч, у немовлят у віці від 9 до 21 дня він коливався від 5 до 80 годі від 2 до 20 году немовлят 21-36 днів життя.



Істотні зміни, які зазнає кліренс фенітоїну у міру зростання дитини в поєднанні з різкими індивідуальними коливаннями Т1/2 і кліренсу, створюють труднощі в дозуванні.

  • Істотні зміни, які зазнає кліренс фенітоїну у міру зростання дитини в поєднанні з різкими індивідуальними коливаннями Т1/2 і кліренсу, створюють труднощі в дозуванні.

  • Внутрівенна доза навантаження 15 мг/кг у новонароджених вводяться поволі в течії 20-30 хв, що створює максимальну концентрацію в крові, рівну 12-20 мг/л. Підтримуюча доза у немовлят молодше 1 тижні вводиться через 24 год складає 4-8 мг/кг.на добу з інтервалом між введеннями 12-24 год. Більш старшим дітям необхідно вводити значно великі дози з меншим інтервалом між введеннями, приблизно 8-12 мг/кг кожні 8-12 год. Зміни в дозі або інтервалах між введеннями повинні грунтуватися на мониторировании сироваткової концентрації.



Фенобарбітал. Фенобарбітал, що приймається перорально, всмоктується в тонкій кишці. Хоча дослідження по біодоступності не проводилися у новонароджених, відносно зрозумілий процес абсорбації. Придобуність їжі подовжує час всмоктування, але не впливає на ступінь останнього.

  • Фенобарбітал. Фенобарбітал, що приймається перорально, всмоктується в тонкій кишці. Хоча дослідження по біодоступності не проводилися у новонароджених, відносно зрозумілий процес абсорбації. Придобуність їжі подовжує час всмоктування, але не впливає на ступінь останнього.

  • Розподіляється фенобарбітал у дітей швидко і у великому об'ємі, що обумовлено швидше за все його липофильними властивостями. Описаний об'єм розподілу складає 0,6-1,2 л/кг, більшість авторів приводять 0,9-1,0 л/кг. Кореляції між гестациійним віком і об'ємом розподіли немає. Об'єм розподілу, сталий у немовлят до 4 міс, істотно не відрізняється від такого у новонароджених, але об'єм розподілу з 4 до 12 міс складає 0,57 л/кг, тоді як у дітей старший 12 міс - 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у дорослих).

  • Період напіврозподілу фенобарбіталу у немовлят складає приблизно 1,3 год після внутрівенного введення. Концентрація в тканинах мозку знаходиться в лінійній залежності від концентрації в сироватці: співвідношення концентрацій фенобарбіталу в мозку і плазмі рівно 0,71±0,21, що приблизно однаково і у немовлят, і у дорослих. Співвідношення дещо підвищується з підвищенням гестациійного віку, але тут можливі варіанти. Описані однакові концентрації фенобарбіталу в сірій і білій речовині мозку.

  • У немовлят у віці від 1 до 8 днів фенобарбітал зв'язується з білком на 10-30% (у дорослих - на 45-50%). Як результат в мозку новонародженого виявляються більш високі концентрації вільного фенобарбіталу в порівнянні з мозком дорослого. Співвідношення концентрацій загального фенобарбіталу в тканинах мозку і в плазмі крові рівно 0,67±0,2, тоді як співвідношення концентрацій вільної фракції фенобарбіталу в тих же середовищах рівно 0,82±0,002, це показує, що основна маса вільного фенобарбіталу у немовлят проникає через гематоенцефалічний бар'єр.



Фенобарбітал гідроксилюється мікросомальною системою Р-450 до неактивного метаболиту р-гідроксифенобарбіталу. У новонароджених і дорослих 16-17% дози екскретується в незміненому вигляді і 9-10% у вигляді р-гідроксиметаболіта. Проте істотні відмінності все ж таки є. Так, у дорослих з сечею экскретувалось 15% конюгованого з глюкуронідами метаболіту, а у новонароджених спостерігається недостатня здатність до гідроксилювання фенобарбіталу. Екскреція з сечею незміненого фенобарбіталу залежить від pH і може підвищуватися в лужній сечі, яка екскретується новонародженими.

  • Фенобарбітал гідроксилюється мікросомальною системою Р-450 до неактивного метаболиту р-гідроксифенобарбіталу. У новонароджених і дорослих 16-17% дози екскретується в незміненому вигляді і 9-10% у вигляді р-гідроксиметаболіта. Проте істотні відмінності все ж таки є. Так, у дорослих з сечею экскретувалось 15% конюгованого з глюкуронідами метаболіту, а у новонароджених спостерігається недостатня здатність до гідроксилювання фенобарбіталу. Екскреція з сечею незміненого фенобарбіталу залежить від pH і може підвищуватися в лужній сечі, яка екскретується новонародженими.

  • У недорозвинених новонароджених значення кліренсу фенобарбіталу і його періоду напіввиведення дорівнює відповідно 4,7 мл/кг.год 141 год. Ці параметри не залежать від гестаційного віку. Відзначена зворотна залежність Т1/2 від постнатального віку. У новонароджених з асфіксією період напіввиведення може бути подовжений до 148±55 год.



Аміноглікозіди. Аміноглікозіди є високополярними молекулами, які погано всмоктуються після орального застосування. Вони швидко всмоктуються при внутрішньом'язовому введенні, проте повторні введення можуть навести до рубцювання тканин і нестійкого всмоктування.

  • Аміноглікозіди. Аміноглікозіди є високополярними молекулами, які погано всмоктуються після орального застосування. Вони швидко всмоктуються при внутрішньом'язовому введенні, проте повторні введення можуть навести до рубцювання тканин і нестійкого всмоктування.

  • Аміноглікозіди розподіляються в основному в позаклітинній рідині. Об'єм позаклітинної рідини зменшується від 65% маси тіла на ранніх стадіях гестації до 44% маси тіла на 40-й тиждень гестації. У новонароджених до 32 тижнів гестациійного віку, що народилися з низькою масою, об'єм розподілу гентаміцину рівний 0,5 л/кг. Аміноглікозіди в невеликому відсотку зв'язуються з білком і не створюють ефективних концентрацій в спинномозковій рідині.

  • Аміноглікозіди елімінуються з організму шляхом клубочкової фільтрації. Гломерулярна фільтрація залишається відносно постійною на низькому рівні до 34 тижнів гестації відповідно до закінчення формування гломерул. Підвищення клубочковой фільтрації після народження більше залежить від постконцептуального, ніж постнатального віку. Є кореляція між нирковим кліренсом гентаміцина і гестаційним віком, хоча є відомості про наявність більш чіткої лінійної залежності між постконцептуальним віком і нирковим кліренсом гентаміцина.



Період напіввиведення аміногликозидів змінюється обернено пропорційно до ниркового кліренсу, гестациійному і постконцептуальному віку.Період напіввиведення гентаміцина рівний 8,9 годпри постконцептуальном віці 30 тижн і менш, 6,6 год при постконцептуальном віці 30-37 тижн і 5,1 год при віці 37 тижн і більш.

  • Період напіввиведення аміногликозидів змінюється обернено пропорційно до ниркового кліренсу, гестациійному і постконцептуальному віку.Період напіввиведення гентаміцина рівний 8,9 годпри постконцептуальном віці 30 тижн і менш, 6,6 год при постконцептуальном віці 30-37 тижн і 5,1 год при віці 37 тижн і більш.

  • Встановлено два найвідоміші ускладнення від застосування аміногликозидів - ототоксичність і пошкодження функції проксимальних ниркових канальцев. Ототоксичність може виявлятися в ураженні чутливого нерва або у вигляді вестибулярних розладів. Неоміцин, стрептоміцин і канаміцин частіше ушкоджують чутливий нерв, тоді як гентаміцин і тобраміцин викликають вестибулярні дисфункції. Вичленувати випадки ототоксичністи аміноглікозидів у немовлят дуже складно, оскільки звичайно є цілий ряд причин, таких як асфіксія в пологах, гипербилирубинемия, конкурентне використання інших ототоксичних агентів, як фуросемід. Більше того, остаточно не вирішено питання, з чим більше пов'язана потенційна ототоксичність аміноглікозидів: з максимальними концентраціями в сироватці або із загальною площею під кривої концентрації в плазмі. Скороминущі протеїнурія і цилиндрурія можуть наголошуватися при тривалому застосуванні аміноглікозидів, цей є найімовірніше результатом пошкодження проксимальних канальців.



Дослідження у дорослих показали, що нефротоксичність аміноглікозидів пов'язана з постійною сироватковою концентрацією понад 2 мг/л, підтримуваною протягом довгого часу. Нефротоксичність гентаміцина неоднакова у немовлят і не має прямої залежності від перевищення концентрації понад 2 мг/л. Максимальної сироваткової концентрації від 4 до 10 мг/л достатньо для лікування більшості грамотрицательних кишкових бактерійних інфекцій. Був проведений аналіз між сироватковою концентрацією гентаміцина і інтервалами між введеннями у недорозвинених немовлят. Діти з постконцептуальним віком 30,5±0,6 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 12 ч, тоді як інша група немовлят з постконцептуальним віком 29,2±0,7 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 18 год. При цьому максимальні сироваткові концентрації були аналогічні (8,04 і 9,1 відповідно), проте постійна концентрація препарату в крові відрізнялася істотно у немовлят, що народилися з масою понад 1000 г (2,92 і 2,08 мг/л). Постійна ж концентрація у немовлят з масою менше 1000 г складала 3,3 мг/л. Ці дані примушують передбачати, що інтервал в 18 годтакож дуже малий для новонароджених з масою при народженні нижче 1000 г (гестациійний вік менше 28-30 тижн).

  • Дослідження у дорослих показали, що нефротоксичність аміноглікозидів пов'язана з постійною сироватковою концентрацією понад 2 мг/л, підтримуваною протягом довгого часу. Нефротоксичність гентаміцина неоднакова у немовлят і не має прямої залежності від перевищення концентрації понад 2 мг/л. Максимальної сироваткової концентрації від 4 до 10 мг/л достатньо для лікування більшості грамотрицательних кишкових бактерійних інфекцій. Був проведений аналіз між сироватковою концентрацією гентаміцина і інтервалами між введеннями у недорозвинених немовлят. Діти з постконцептуальним віком 30,5±0,6 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 12 ч, тоді як інша група немовлят з постконцептуальним віком 29,2±0,7 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 18 год. При цьому максимальні сироваткові концентрації були аналогічні (8,04 і 9,1 відповідно), проте постійна концентрація препарату в крові відрізнялася істотно у немовлят, що народилися з масою понад 1000 г (2,92 і 2,08 мг/л). Постійна ж концентрація у немовлят з масою менше 1000 г складала 3,3 мг/л. Ці дані примушують передбачати, що інтервал в 18 годтакож дуже малий для новонароджених з масою при народженні нижче 1000 г (гестациійний вік менше 28-30 тижн).



Фуросемід. Фуросемід у новонароджених зв'язується з білками на 97% і конкурує з билирубином за точки звязування з альбуміном. По ступеню витіснення билирубина із зв'язку з альбуміном фуросемід рівний або перевершує сульфафуразол (сульфизоксазол). Проте в клініці ніколи не застосовують такі дози фуросеміду.

  • Фуросемід. Фуросемід у новонароджених зв'язується з білками на 97% і конкурує з билирубином за точки звязування з альбуміном. По ступеню витіснення билирубина із зв'язку з альбуміном фуросемід рівний або перевершує сульфафуразол (сульфизоксазол). Проте в клініці ніколи не застосовують такі дози фуросеміду.

  • Об'єм розподілу фуросеміду у новонароджених коливається в широких межах і складає 0,2 л/кг для недорозвинених новонароджених (постконцептуальний вік 32 тижн) і 0,52 л/кг для доношених новонароджених (постконцептуальний вік 39 тижн).

  • Хоча основна частина ухваленого фуросеміду виводиться з сечею в незміненому вигляді, частина його метаболизируется до кислих метаболитов (2-аміно-4-хлоро-5-сульфамоилантраниловая кислота) або конъюгируется з глюкуронидами. Протягом 24 год 84,4% введеної внутрівенно разової дози фуросеміду виводиться з сечею. В процентному співвідношенні на незмінений фуросемід доводиться 55,4%, на конъюгат з глюкуронидами - 23,3% і на кислий метаболит - 21,2%.

  • Фуросемід фільтрується і активно секретирует в проксимальних канальцах по шляху парааміногиппуровой кислоти. Доказом канальцевой секреції може служити отримане у дорослих зменшення плазмового кліренса і екскреції з сечею після конкурентного надання пробенецида.



Період полуэлиминации фуросеміду у доношених і недорозвинених новонароджених подовжений в порівнянні з більш старшими дітьми і дорослими. Період напіввиведення і кліренс у недорозвинених новонароджених у віці 20 днів рівний відповідно 19,9 год(від 8,6 до 46 ч) і 10,6 мл/кг.год(від 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношених і недорозвинених новонароджених відповідно 7,7 годі 82 мл/кг.год.. Ці параметри не корелюють ані з гестациійним, ані з постнатальним віком.

  • Період полуэлиминации фуросеміду у доношених і недорозвинених новонароджених подовжений в порівнянні з більш старшими дітьми і дорослими. Період напіввиведення і кліренс у недорозвинених новонароджених у віці 20 днів рівний відповідно 19,9 год(від 8,6 до 46 ч) і 10,6 мл/кг.год(від 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношених і недорозвинених новонароджених відповідно 7,7 годі 82 мл/кг.год.. Ці параметри не корелюють ані з гестациійним, ані з постнатальним віком.

  • Період напіввиведення фуросеміду значно подовжений у новонароджених, що зв'язано, передусім, з незрілістю ниркових функцій, і, якщо повторні дози будуть вводитися через короткий інтервал часу, ліки можуть нагромаджуватися.

  • Основна побічна дія фуросеміду в порушенні електролітної і рідинної рівноваги і втраті слуху. Втрата слуху звичайно скороминуща, але може потенціюватися одночасним прийомом інших ототоксичних препаратів. У дорослих оборотна втрата слуху звичайно зв'язана як з дозою фуросеміду, так і із швидкістю внутрівенної инфузии. Інші побічні ефекти можуть полягати в придушенні кісткового мозку, дисфункції печінки, интерстициальном гепатиті, панкреатиті і появі висипань на шкірі. Нефрокальциноз, повторний гиперпаратиреоидизм і захворювання кісток пов'язані з гиперкальциурічним ефектом фуросеміду і були чітко виявлені у недорозвинених немовлят, що одержували фуросемід протягом довгого часу. Описані ниркові кальцификати у недорозвинених новонароджених, протягом довгого часу одержуючих фуросемід в дозі 2 мг/кг.день (як мінімум протягом 12 днів). Ці немовлята виділяли в день 15-30 мг/кг кальція в порівнянні з новонародженими, не лікованими діуретиками, які виділяли 0,6-3,7 мг/кг.добу. Описано, що хлортиазид ефективний для запобігання нефролитиаза, що викликається гиперкальційурією, якщо хлортиазид даний на додаток до фуросеміду. Хлортіазід зменшує ниркову екскрецію кальція шляхом посилення його реабсорбции. Первинна доза гипотиазида для запобігання або лікування нефролитиаза для внутрівенного введення 5-10 мг/кг один раз в день або через 12 год.. Проте може знадобитися доза 20 мг/кг для отримання виразимого зниження екскреції кальція. Для орального застосування хлортиазида звичайно рекомендують дозу 20-40 мг/кг один раз в день або через 12 год..



Екскреція кальція з сечею або співвідношення в сечі кальція з креатинином, або обидва цих показника повинні контролюватися для управління терапії тиазидами. Нормальна екскреція кальція у пацієнтів, не одержуючих діуретічную терапію, повинна бути нижче 4-6 мг/кг.добу і нормальне співвідношення кальція і креатинина в сечі нижче 0,2.

  • Екскреція кальція з сечею або співвідношення в сечі кальція з креатинином, або обидва цих показника повинні контролюватися для управління терапії тиазидами. Нормальна екскреція кальція у пацієнтів, не одержуючих діуретічную терапію, повинна бути нижче 4-6 мг/кг.добу і нормальне співвідношення кальція і креатинина в сечі нижче 0,2.

  • Фуросемід за рахунок його стимуляції простагландинов Е2 може потенціювати відкриття артеріального протоку, оскільки простагландини Е2 є вазодилататорами для артеріального протоку. Було виявлено підвищення частоти відкриття артеріального протоку у недорозвинених новонароджених, одержуючих фуросемід з приводу респіраторного дистресс-синдрома, в порівнянні з недорозвиненими новонародженими, одержуючими хлортиазид, діуретик, не стимулюючий синтез простагландинов. Екскреція з сечею фуросеміду влаштовується від 1 до 5 днів в групі немовлят, одержуючих фуросемід.

  • Терапію фуросемідом можна починати з 2 мг/кг орально або 1 мг/кг внутрівенно. Максимальна разова доза не повинна перевищувати 6 мг/кг внутрівенно або 12 мг/кг оральний. Повністю доношеним немовлятам можна повторювати дозу кожні 6-8 ч, але недорозвиненим немовлятам фуросемід не можна вводити частіше ніж через 12 год, це обумовлено подовженням у них періоду напіввиведення. Вияв діуретічного ефекту наголошується через 30 мін після внутрівенного введення, максимальний ефект виявляється між 1 і 2 год після введення. Після орального застосування початок ефекту і максимальний ефект більш відстрочений за часом.



Фармакодинаміка лікарських засобів

  • Механізм дії деяких лікарських речовин у новонароджених (у тому числі у недорозвинених) і дітей перших років життя має певні особливості. У дітей старший 3-5 років фармакодинаміка більшості препаратів не відрізняється від такої у дорослих. Відмінності у фармакодинаміке пов'язані з повільним дозріванням рецепторних систем у дітей в ранній період життя. Прикладом може служити виразима гиперкатехоламинемия, розвивається у новонароджених і не приводить до несприятливих наслідків, що можна пояснити недорозвиває b-адренорецепторів, блокадою їх аденозином або збоченою реакцією на простагландини. У дітей, страждаючих бронхіальною астмою, відзначена менша ефективність b-адреномиметічних засобів, ніж у дорослих хворих.

  • Відомо, що деякі антагоністи кальція, які широко використовуються у дорослих для купирования пароксизмальной тахікардії, у новонароджених можуть викликати важкі побічні реакції (шок, артеріальна гіпотонія, асистолия).

  • Допамін мало впливає на скоротливу функцію лівого шлуночка і АТ у новонароджених, але може надати парадоксальну дію.



ПОХИЛИЙ ВІК

  • У людей похилого і старечого віку змінюється реакція організму на лікарські засоби в результаті фізіологічного старіння органів і тканин і наявності різних сочетанних захворювань. З віком збільшується частота побічних реакцій на лікарські речовини. Цей факт особливо важливий, оскільки близько половини споживаних лікарських препаратів доводиться саме на людей старших вікових груп.

  • У людей похилого віку змінюється секреторна і моторна функція шлунково-кишкового тракту, що приводить до підвищення рН в шлунку, уповільнення швидкості його спорожнення, активної абсорбції. В результаті знижується біодоступність багатьох лікарських речовин (наприклад, дигоксина). Зменшення вмісту в крові альбуміну супроводиться порушенням звязування лікарських препаратів.

  • Особливе значення має зниження швидкості біотрансформації речовин в печінці в результаті зменшення активності ферментів. Наслідком цього є уповільнення метаболізму ряду лікарських препаратів, що підвищує ризик ускладнень фармакотерапії. Змінюється також виведення лікарських речовин унаслідок зменшення ниркового кровотоку (атеросклероз і артеріолосклероз), маси нирок і числа функціонуючих клубочків. До 65 років їх кількість знижується на 30%. Крім того, сповільнюється канальцева екскреція. Зниження маси тіла за рахунок м'язової тканини і підшкірно-жирової клітковини приводить до зміни об'єму розподілу лікарських препаратів. Мабуть, може порушуватися і функція рецепторного апарату, проте особливості фармакодинаміки лікарських засобів у похилих людей мало вивчені.



Найбільш часто в старшій віковій групі використовують препарати, що діють на серцево-судинну систему, зокрема серцеві глікозиди. Ознаки їхнього передозувала виявляють принаймні в 1/3 випадків. Це пов'язано із зменшенням об'єму розподілу і загального (у тому числі і ниркового) кліренса препаратів, підвищенням чутливості хворих до дигоксину. Можливість швидкого розвитку передозування потрібно ураховувати при призначенні серцевих глікозидів похилим людям, особливо при зниженні функції нирок. За даними ВООЗ (1984), для лікування людей похилого і старечого віку краще використовувати дигоксин, об'єм розподілу і період напіввиведення якого не міняються при порушенні функції нирок.

  • Найбільш часто в старшій віковій групі використовують препарати, що діють на серцево-судинну систему, зокрема серцеві глікозиди. Ознаки їхнього передозувала виявляють принаймні в 1/3 випадків. Це пов'язано із зменшенням об'єму розподілу і загального (у тому числі і ниркового) кліренса препаратів, підвищенням чутливості хворих до дигоксину. Можливість швидкого розвитку передозування потрібно ураховувати при призначенні серцевих глікозидів похилим людям, особливо при зниженні функції нирок. За даними ВООЗ (1984), для лікування людей похилого і старечого віку краще використовувати дигоксин, об'єм розподілу і період напіввиведення якого не міняються при порушенні функції нирок.

  • В даний час немає переконливих доказів сприятливого впливу препаратів метаболічної дії при так званому “старінні серця”.

  • Украй обережно потрібно застосовувати гіпотензивні засоби, оскільки різке зниження АТ у похилих людей може бути причиною порушень кровотоку в склерозованих судинах життєво важливих органів. При тривалому перебігу артеріальної гіпертонії недоцільно у всіх випадках прагнути повної нормалізації АТ. Вимагає подальшого вивчення питання про лікування легкої і помірної артеріальної гіпертонії, ризик наслідків якої в похилому віці, мабуть, не перевищує ризик лікарських ускладнень.



Всмоктування пропранололу у старих знижується, хоча біодоступність його залишається достатньо високою за рахунок падіння інтенсивності метаболізму і кліренсу.

  • Всмоктування пропранололу у старих знижується, хоча біодоступність його залишається достатньо високою за рахунок падіння інтенсивності метаболізму і кліренсу.

  • Виявлено також зменшення кліренсу новокаїнаміду, що пов'язано з порушенням функції нирок. Чутливість до діуретиків у похилих людей підвищена, тому може швидко розвинутися гіпокаліємія.

  • Відомості про фармакокінетику еуфіліну у похилих людей суперечні. Виявлено уповільнення виведення його при збільшенні концентрації в крові. Потрібно дотримувати обережність при призначенні великих доз препарату і по можливості визначати його концентрацію в крові щоб уникнути побічних явищ.

  • Підстав для тривалого застосування гіполіпідемічних засобів у людей похилого і старечого віку немає, оскільки ефективність подібних препаратів при профілактиці коронарного атеросклерозу продемонстрована лише у хворих середнього віку.



Застосовувати антикоагулянти і антиагреганти для попередження коронарного і церебрального тромбозу потрібно лише під ретельним контролем, оскільки в похилому і старечому віці змінюються фармакокінетика і фармакодинаміка цих препаратів. Так, варфарин набагато сильніше гальмує синтез вітамін K-залежних чинників згортання крові у похилих людей, тому дози непрямих антикоагулянтів необхідно зменшити в 1,5-2 рази. Є дані про сповільнене виведення ацетилсалицилової кислоти і фенілбутазону у людей похилого і старечого віку.

  • Застосовувати антикоагулянти і антиагреганти для попередження коронарного і церебрального тромбозу потрібно лише під ретельним контролем, оскільки в похилому і старечому віці змінюються фармакокінетика і фармакодинаміка цих препаратів. Так, варфарин набагато сильніше гальмує синтез вітамін K-залежних чинників згортання крові у похилих людей, тому дози непрямих антикоагулянтів необхідно зменшити в 1,5-2 рази. Є дані про сповільнене виведення ацетилсалицилової кислоти і фенілбутазону у людей похилого і старечого віку.

  • Широке використання в геріатричній практиці препаратів, поліпшуючих мікроциркуляцію і церебральний кровотік, вряд чи виправдано, оскільки вони не запобігають розвитку старечого недоумства.



У похилих людей міняється фармакокінетика антибіотиків. Напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини набагато повільніше виводяться з організму, при цьому концентрація їх в крові виявляється підвищеною. Ці зміни, мабуть, пов'язані із зниженням функції нирок у людей старечого віку. Встановлена пряма залежність між концентрацією в крові деяких антибіотиків (дибекаїн, тобраміцин, нетилміцин, доксациклін, ампіцилін), їхнім розподілом і виведенням і функцією нирок у людей похилого і старечого віку. Дози таких препаратів необхідно зменшити при низькій клубочковой фільтрації.

  • У похилих людей міняється фармакокінетика антибіотиків. Напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини набагато повільніше виводяться з організму, при цьому концентрація їх в крові виявляється підвищеною. Ці зміни, мабуть, пов'язані із зниженням функції нирок у людей старечого віку. Встановлена пряма залежність між концентрацією в крові деяких антибіотиків (дибекаїн, тобраміцин, нетилміцин, доксациклін, ампіцилін), їхнім розподілом і виведенням і функцією нирок у людей похилого і старечого віку. Дози таких препаратів необхідно зменшити при низькій клубочковой фільтрації.



В старості нерідко розвиваються порушення психіки і сну, для корекції яких використовують психотропні засоби, зокрема бензодіазепіни. Останні викликають побічні реакції у людей похилого віку у 40 % випадків, якщо не ураховуються вікові особливості хворого. Деякі автори рекомендують зменшувати удвічі дозу бензодіазепінів у людей похилого і старечого віку. Фармакокінетика бензодіазепінів, які зв'язуються з глюкуроновою кислотою (оксазепам, нітразепам, лоразепам, темазепам), у старих не відрізняється від такої у більш молодих людей. В той же час виведення хлордиазоксиду, діазепаму в похилому віці сповільнюється в результаті пригнічення окислювального метилювання.

  • В старості нерідко розвиваються порушення психіки і сну, для корекції яких використовують психотропні засоби, зокрема бензодіазепіни. Останні викликають побічні реакції у людей похилого віку у 40 % випадків, якщо не ураховуються вікові особливості хворого. Деякі автори рекомендують зменшувати удвічі дозу бензодіазепінів у людей похилого і старечого віку. Фармакокінетика бензодіазепінів, які зв'язуються з глюкуроновою кислотою (оксазепам, нітразепам, лоразепам, темазепам), у старих не відрізняється від такої у більш молодих людей. В той же час виведення хлордиазоксиду, діазепаму в похилому віці сповільнюється в результаті пригнічення окислювального метилювання.

  • З трициклічних антидепресантів тільки виведення іміпраміну і дезопраміну порушується у людей старечого віку.

  • Поширено думку, що організму старих людей властивий дефіцит різних вітамінів і мінералів. Проте в даний час немає даних, що переконливо свідчать про необхідність призначення вітамінів похилим людям, хоча й існує цілий ряд спеціально створених для них препаратів. Подібні препарати містять вітаміни і інші речовини з розрахунку добової потреби дорослої здорової людини. В даний час чітко доведена необхідність призначення заліза і кальцію людям похилого і старечого віку.




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка