Загальна характеристика



Дата конвертації29.12.2016
Розмір445 b.


  • Загальна характеристика

  • мітохондріальної патології. Клініка, діагностика, лікування.

  • канд. мед. наук Левенець Софія Сергіївна


Гетерогенна група спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі мітохондрій (порушення структури, функцій мітохондрій), що призводить до органопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.

  • Гетерогенна група спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі мітохондрій (порушення структури, функцій мітохондрій), що призводить до органопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.



• Біохімічно мітохондропатії – це порушення ферментів або ферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництві хімічної енергії за допомогою окислюваль-ного фосфорилювання.

  • • Біохімічно мітохондропатії – це порушення ферментів або ферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництві хімічної енергії за допомогою окислюваль-ного фосфорилювання.

  • • Дефіцит виробництва клітинної енергії внаслідок генетичного дефекту мітохондріальної ДНК.



АКТУАЛЬНІСТЬ

  • АКТУАЛЬНІСТЬ

  • значна розповсюдженість у вигляді полісиндромної патології з більш частим ураженням:

  • • нервової системи • очей • серця • нирок

  • • м”язової системи • ендокринних органів

  • неефективне традиційне лікування

  • сімейний характер патології (у випадку порушення окислювального фосфорилювання)

  • мають тенденцію до росту в геометричній прогресії

  • - виражена інвалідизація







1962 рік - вперше відкриті мітохондріальні захворювання

  • 1962 рік - вперше відкриті мітохондріальні захворювання

  • 1960-1990р.р.- діагностика мітохондропатій визначалась тільки біохімічними і морфологічними критеріями

  • 1988р. – вперше доведена роль мутації мт ДНК, закладені базисні принципи мітохондріальної патології.





Мітохондріальна ДНК (мт ДНК) – це:

  • Мітохондріальна ДНК (мт ДНК) – це:

  • • мікроскопічна молекула, яка включає 16569 пар нуклеотидів

  • • Кожна клітина містить від 2 до 20 кільцевих молекул мітохондріальної ДНК (мтДНК)

  • • кодує 37 генетичних продуктів: 2 гени рРНК, 22 гени тРНК і 13 структурних генів





  • Гетероплазмія - одночасне співіснування в клітині нормального (дикого) і мутантного типів мтДНК,

  • Характерне материнське спадкування



Фізіологія материнського типу - під час запліднення при проникненні в яйцеклітину сперматозоїд втрачає хвіст з мітохондріями і мт ДНК. В яйцеклітину попадає лише ядерна ДНК спермію.

  • Фізіологія материнського типу - під час запліднення при проникненні в яйцеклітину сперматозоїд втрачає хвіст з мітохондріями і мт ДНК. В яйцеклітину попадає лише ядерна ДНК спермію.



Може бути:

  • Може бути:

  • Рецесивним

  • Домінантним

  • Х- зчепленим (при ураженні ядерної ДНК,особливо у дітей віком до 5років)

  • Материнським, з варіабельною експресією або пенетрантністю



Порушення процесу виробництва внутріклітинного синтезу АТФ

  • Порушення процесу виробництва внутріклітинного синтезу АТФ

  • Порушення оновлення в дихальному ланцюзі

  • Мутації 13 поліпептидних субодиниць дихального ланцюга, що кодуються генами мт ДНК



Найбільша залежність органів і тканини від активності системи окислювального фосфорилювання мітохондрій :

  • Найбільша залежність органів і тканини від активності системи окислювального фосфорилювання мітохондрій :

  • - ЦНС, включаючи органи зору

  • - міокард

  • - скелетні м”язи

  • - нирки

  • - ендокринні органи

  • - печінка

  • (подано в порядку зменшення)



Молекулярно - генетична класифікація:

  • Молекулярно - генетична класифікація:

  • інсерція-делеція мтДНК

  • зовнішня офтальмопатія

  • синдром Кернса-Сейра

  • синдром Пірсона

  • асиметричний птоз

  • двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

  • дилятаційна кардіоміопатія

  • NARP-синдром

  • мутації структурних генів

  • синдром MERF

  • синдром MELAS

  • заміна основ з порушенням білкового синтезу в мітохондріях

  • фумарова ацидемія

  • глутарова ацидемія



1.Місенс-мутантні:

  • 1.Місенс-мутантні:

  • Нейроофтальмопатія Лебера

  • Пігментний ретиніт

  • 2. Мутації у генах тРНК:

  • синдром MERF

  • синдром MELAS

  • 3. Делеції або дуплікації мтДНК:

  • зовнішня офтальмопатія

  • синдром Кернса-Сейра

  • синдром Пірсона

  • асиметричний птоз

  • двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

  • дилятаційна кардіоміопатія

  • NARP-синдром



4. Мутації,що знижують число копій мтДНК:

  • 4. Мутації,що знижують число копій мтДНК:

  • летальна інфантильна дихальна недостатність

  • синдром молочно-кислого ацидозу

  • 5. Мутації в ядерній ДНК:

  • фумарова ацидемія

  • глутарова ацидемія

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглеводним ланцюгом

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з середнім вуглеводним ланцюгом

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з коротким вуглеводним ланцюгом

  • підгостра некротизуюча енцефаломіопатія Лея

  • прогресуюча склерозуюча полідистрофія Альперса

  • трихополідистрофія Менкеса



Захворювання основою яких є порушення функції окислювального фосфорилювання:

  • Захворювання основою яких є порушення функції окислювального фосфорилювання:

  • Хвороба Альцгеймера (AD)

  • Хвороба Лебера(LHON),хворба Лебера і дистонія (LDYT)

  • Хвороба Паркінсона (PD)

  • Дитяча кардіоміопатія “плюс” (FICP)

  • Гастроінтестинальний рефлюкс (GER)

  • Інсуліннезалежний цукровий діабет (NIDDM)

  • Летальна дитяча мітохондріальна міопатія (LIMM)

  • Мітохондріальна міопатія (MM)

  • Синдром деменції і хореї (DEMCHOR)

  • Синдром раптової дитячої смерті (SIDS) та інші.





ЦНС: пре-, перинатальна енцефалопатія, епі-еквіваленти, епілепсія, полінейропатія.

  • ЦНС: пре-, перинатальна енцефалопатія, епі-еквіваленти, епілепсія, полінейропатія.

  • Очі: птоз, амбліопія, офтальмоплегія, пігментний ретиніт, атрофія зорових нервів, ністагм, катаракта.

  • Серце: гіпертрофічна кардіоміопатія, аритмії, порушення провідної системи.

  • • Печінка: прогресуюча печінкова недостатність, помірна гепатомегалія

  • • Селезінка: спленомегалія

  • • Нирки: тубулопатія Фанконі, нефрит, ниркова недостатність

  • • Шлунково-кишковий тракт: рецидивуюча блювота, діарея, атрофія ворсин, порушення екзокринної функції підшлункової залози.



Ендокринна система: низький ріст, цукровий діабет

  • Ендокринна система: низький ріст, цукровий діабет

  • Кістковий мозок: панцитопенія, макроцитарна анемія

  • Шкіра: раннє старіння, недостатній розвиток підшкірно-жирової клітковини

  • Скелет: аномалії розвитку



- Можуть проявлятися неповністю

  • - Можуть проявлятися неповністю

  • - Дефекти дихального ланцюга проявляються в будь-якому віці

  • Порушення внутрішньоутробного розвитку з розвитком внутрішньоутробної гіпотрофії і вад розвитку мозку

  • Наявність у малих дітей енцефаломіопатії, у дорослих - міопатії



клініко-генеалогічний аналіз

  • клініко-генеалогічний аналіз

  • генетичний аналіз

  • морфологічний аналіз (біопсія)

  • біохімічний метод дослідження (лактат, піруват, КФК, ЛФ, аланін)

  • додаткові методи дослідження(огляд очного дна, УЗД внутрішніх органів, ЕЕГ, РЕГ, ехо-ЕГ, КТ, МРТ)





  • • вперше описаний Теодором Лебером в 1971 році

  • • захворювання проявляється у віці 6 - 62 роки

  • • розвивається гостро або підгостро • перші прояви- різке зниження гостроти зору одного ока, а через 7-8 тижнів - іншого ока

  • • в сітківці ока відмирають і не відновлюються світлочутливі клітини • скарги: нечіткість зору при яркому світлі, кращий зір при заході сонця



Пораження очей поєднується з неврологічною симптоматикою: периферична полінейропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, розумова відсталість, мігренеподібні головні болі.

  • Пораження очей поєднується з неврологічною симптоматикою: периферична полінейропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, розумова відсталість, мігренеподібні головні болі.

  • Кістково-суглобові зміни: кіфоз,кіфосколіоз,арахнодактилія,спондилоепіфізарна дисплазія

  • • Прогресуюче протікання з можливою ремісією через 1-2 роки після початку хвороби або відновлення гостроти зору

  • • Диференційний діагноз: ретробульбарний неврит, лейкодистрофії, оптикохізмальний арахноенцефаліт та інші.





Зумовлений точковими мутаціями в гені лізинової т-РНК в позиціях 8344, 8356 мтДНК

  • Зумовлений точковими мутаціями в гені лізинової т-РНК в позиціях 8344, 8356 мтДНК

  • Початок захворювання – 3 - 65 років

  • Ранні ознаки: швидка втомлюваність, біль в гомілкових м”язах, зниження пам”яті, уваги

  • Характерний симптомокомплекс: прогресуюча міоклонус-епілепсія (раптове, швидке, короткочасне скорочення м’язів)

  • сенсорні порушення (розлади вібраційної і м’язово-суглобової чутливості)



генералізованні тоніко-клонічні судоми, атаксія, деменція, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів

  • генералізованні тоніко-клонічні судоми, атаксія, деменція, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів

  • лактат-ацидоз

  • підвищення білку в лікворі

  • ЕЕГ – генералізовані комплекси “спайк-хвиль”

  • КТ – атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, кальцифікація базальних гангліїв

  • в біоптатах скелетних м’язів – “порвані червоні волокна”

  • біологічне дослідження – дефекти ферментів дихального ланцюга (недостатність 1, 3, 4 комплексів дихального ланцюга)

  • Диференційний діагноз: хвороба Гоше, синдром міоклонуса з нирковою недостатністю, хороби накопичення…





Тоніко – клонічні судоми у при синдромі MERRF





Точкові мутації в нуклеотидах 3243, 3271 мтДНК - найбільш часто зустрічаються в скелетних і серцевому м’язах, печінці, нирках, підшлунковій залозі, мозочку і корі великих півкуль

  • Точкові мутації в нуклеотидах 3243, 3271 мтДНК - найбільш часто зустрічаються в скелетних і серцевому м’язах, печінці, нирках, підшлунковій залозі, мозочку і корі великих півкуль

  • Спадкується по материнській лінії

  • Початок захворювання – 6 -10 р.р. (маніфестація до 40 р.)



Ранні ознаки: судоми (фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні напади, міоклонії, резистентні до терапії),

  • Ранні ознаки: судоми (фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні напади, міоклонії, резистентні до терапії),

  • Інсультоподібні епізоди: рецидивуючий біль голови, запаморочення, блювота, анорексія, вогнищева симптоматика, коматозні стани (гостра недостатність енергетичних субстратів в клітинах)







Характерні ознаки мітохондріальної недостатності – непереносимість фізичних навантажень – різке погіршення самопочуття, поява м’язової слабкості, міалгії

  • Характерні ознаки мітохондріальної недостатності – непереносимість фізичних навантажень – різке погіршення самопочуття, поява м’язової слабкості, міалгії

  • При комп’ютерній томографії головного мозку - зони інфарктів, переважно в області гемісфер

  • Диференційний діагноз: синдром Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія), органічні ацидеміії, гомоцистинурія, судинні аномалії





• Вперше описаний Кернсом в 1946 році

  • • Вперше описаний Кернсом в 1946 році

  • перші ознаки хвороби появляються у віці від 4 до 14 років (до 20 років)



  • основні клінічні прояви — пігментний ретиніт, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, (симетричний, білатеральний птоз, обмеження руху очних яблук, іноді зниження гостроти зору)

  • міопатичний синдром (через декілька років від початку птозу поява маскоподібного, гіпомімічного обличчя, зміни тембру голосу, поперхувань, втоми при тривалій мові)

  • при фізичних навантаженнях поява міалгій, міотоній, тремору











атріовентрикулярна блокада серця

  • атріовентрикулярна блокада серця

  • мозкова атаксія

  • ендокринні розлади: низький ріст, гінекомастія, гіпогонадизм, цукровий діабет, гіперальдостеронізм, гіпопаратиреоз

  • кістково-сулобова система: кіфосколіоз, краніосіностоз, метафізарна дисплазія

  • порушення емалегенезу

  • сечовивідна система: нирковий тубулярний ацидоз, синдром де Тоні-Дебре-Фанконі

  • Диференційний діагноз : з іншими формами прогресуючих міопатій, синдром Толоза- Ханта, офтальмоплегічна мігрень, діабетична полінейропатія, міастенія







При лабораторному обстеженні - підвищений рівень білку в спинномозковій рідині (більше 1 г/л).

  • При лабораторному обстеженні - підвищений рівень білку в спинномозковій рідині (більше 1 г/л).

  • В крові і спинномозковій рідині збільшений вміст молочної і піровиноградної кислот.

  • Характерна морфологічна ознака

  • захворювання - наявність «порваних» червоних волокон (RRF), які знаходять при світловій мікроскопії м’язової тканини.



Описаний Pearson в 1979 році

  • Описаний Pearson в 1979 році

  • в основі лежать делеції мтДНК

  • в періоді новонародженості - гіпотонія, гіпоглікемія, важкий лактатацидоз

  • виражена сидеробластна анемія з вакуолізацією еритроїдних і мієлоїдних попередників

  • дисфункція підшлункової залози, з розвитком діареї і затримкою фізичного розвитку, інсулінзалежний цукровий діабет



  • макроцитарна анемія з нейтропенією і тромбоцитопенією.

  • порушення перистальтики кишківника, блювота, гастропарез і псевдообструкція.

  • недостатність функції печінки, стеатоз, гемосидероз, цироз





Лабораторне дослідження - лактатацидоз, комплексна органічна ацидурія, підвищення вмісту гемоглобіну F і збільшення активності аденозиндезамінази

  • Лабораторне дослідження - лактатацидоз, комплексна органічна ацидурія, підвищення вмісту гемоглобіну F і збільшення активності аденозиндезамінази

  • біопсія скелетних м’язів - порвані червоні волокна і інші аномалії ультраструктури

  • ідвищене співвідношення лактат/піруват в плазмі і аномалії ОФ (oxidative phosphorilation) в лімфоцитах



посмертно - портальна дилятація, фіброз, холестаз і гепатоцелюлярний гемосидероз

  • посмертно - портальна дилятація, фіброз, холестаз і гепатоцелюлярний гемосидероз

  • через декілька років розвиваються ознаки синдрому Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome)



Кетогенна дієта (60% енергії- жир) + янтарна кислота

  • Кетогенна дієта (60% енергії- жир) + янтарна кислота

  • уникнення довготривалого голодування та багато-вуглеводної їжі

  • адекватне застосування рідини, електролітів

  • уникнення тривалих великих фізичних навантажень

  • виключення препаратів і процедур, які здатні гальмувати енергетичний механізм(барбітурати, препарати вальпроєвої кислоти, хлорамфенікол)

  • попередження кислотно-радикального ушкодження мітохондріальних мембран

  • (вітаміни С і Е)



1920 рік – "дієта Уайлдера“ (США).

  • 1920 рік – "дієта Уайлдера“ (США).

  • Використана спочатку і до недавнього часу застосовувалася тільки у дітей.

  • Кетогенна дієта – це збалансований лікувальний раціон харчування для пацієнтів з резистентною до інших видів терапії епілепсії, що характеризується високим вмістом жирів і низьким – білків і вуглеводів.

  • Кетогенна дієта містить велику кількість жирів в їжі, що приводить до кетозу (ацидозу).

  • Для стану кетозу аліментарні жири і вуглеводи мають бути у співвідношенні 3:1.

  • При кетозі підвищуються рівні бета-гідроксибутирату, а також ацетоацетату, які мають антиконвульсійний ефект.



  • Патогенетичне:

  • (Спрямоване на підвищення активності дихальної ланки мітохондрій):

  • кофермент Q10

  • сукцинат натрію

  • вітаміни К1(філоквінон)

  • К3(менадіон)

  • ідебенон

  • L- карнітин під контролем РН крові

  • • Кортикостероїди (механізм дії неясний)

  • • Дихлорацетат

  • Симптоматичне: аналгетики, протисудомні, седативні,інфузії соди і.т.д.






База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка