Загальна характеристика



Дата конвертації08.06.2016
Розмір445 b.


  • Загальна характеристика

  • мітохондріальної патології. Клініка, діагностика, лікування.

  • Левенець Софія Сергіївна


Гетерогенна група спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі мітохондрій (порушення структури, функцій мітохондрій), що призводить до органопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.

  • Гетерогенна група спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі мітохондрій (порушення структури, функцій мітохондрій), що призводить до органопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.



• Біохімічно мітохондропатії – це порушення ферментів або ферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництві хімічної енергії за допомогою окислюваль-ного фосфорилювання.

  • • Біохімічно мітохондропатії – це порушення ферментів або ферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництві хімічної енергії за допомогою окислюваль-ного фосфорилювання.

  • • Існує дефіцит виробництва клітинної енергії внаслідок генетичного дефекту мітохондріальної ДНК.



АКТУАЛЬНІСТЬ

  • АКТУАЛЬНІСТЬ

  • значна розповсюдженість у вигляді полісиндромної патології з більш частим ураженням:

  • • нервової системи • очей • серця • нирок

  • • м”язової системи • ендокринних органів

  • неефективне традиційне лікування

  • сімейний характер патології (у випадку порушення окислювального фосфорилювання)

  • частоту дисфункції дихального ланцюга оцінюють від 1 на 5-10 тисяч до 4-5 на 100 тисяч новонароджених

  • мають тенденцію до росту в геометричній прогресії

  • - виражена інвалідизація



1962 рік - вперше відкриті мітохондріальні захворювання (описана хвороба Люфта у молодої жінки)

  • 1962 рік - вперше відкриті мітохондріальні захворювання (описана хвороба Люфта у молодої жінки)

  • 1960-1990р.р.- діагностика мітохондропатій визначалась тільки біохімічними і морфологічними критеріями

  • 1988р. – вперше доведена роль мутації мт ДНК, закладені базисні принципи мітохондріальної патології.





Мітохондріальна ДНК (мт ДНК) – це:

  • Мітохондріальна ДНК (мт ДНК) – це:

  • • мікроскопічна молекула, яка включає 16569 пар нуклеотидів

  • • Кожна клітина містить від 2 до 20 кільцевих молекул мітохондріальної ДНК (мтДНК)

  • • складається з двох комплементарних ланцюгів протилежної орієнтації

  • • кодує 37 генетичних продуктів: 2 гени рРНК, 22 гени тРНК і 13 структурних генів



Одночасно в клітині можуть співіснувати нормальний (дикий) і мутантний типи мтДНК, що прийнято позначати терміном гетероплазмія

  • Одночасно в клітині можуть співіснувати нормальний (дикий) і мутантний типи мтДНК, що прийнято позначати терміном гетероплазмія

  • Обидва типи мтДНК в процесі поділу клітини розподіляються випадково між дочірними клітинами

  • Тому в наступних поколіннях частина клітин можуть мати тільки нормальні мтДНК, частина – тільки мутантні, а третя частина - і ті і інші типи мтДНК

  • Характерне материнське спадкування



Фізіологія материнського типу

  • Фізіологія материнського типу

  • спадкування на відміну від менделівського типу полягає

  • в тому, що під час запліднення при проникненні в яйцеклітину сперматозоїд втрачає хвіст з мітохондріями і мт ДНК. Тому в яйцеклітину попадає лише ядерна ДНК спермію. Подібний механізм зумовлює те, що патогенні мутації мт ДНК і викликані ними клінічні фенотипи передаються дітям лише від матері.

  • Випадків батьківської передачі мітохондріальних захворювань не задокументовано.



Може бути:

  • Може бути:

  • Рецесивним

  • Домінантним

  • Х- зчепленим (при ураженні ядерної ДНК,особливо у дітей віком до 5років)

  • Материнським, з варіабельною експресією або пенетрантністю



Порушення процесу виробництва внутріклітинного синтезу АТФ, який носить назву окислювального фосфорилювання

  • Порушення процесу виробництва внутріклітинного синтезу АТФ, який носить назву окислювального фосфорилювання

  • Порушення оновлення в дихальному ланцюзі, який структурно складається з ферментних комплексів, що розміщуються у внутрішній мембрані мітохондрій

  • Мутації 13 поліпептидних субодиниць дихального ланцюга, що кодуються генами мт ДНК



Органи і тканини характеризують-ся різною залежністю від активності системи окислю-вального фосфорилювання мітохондрій, і це зумовлює більш часте їхнє ураження при експресії патогенних мутацій мтДНК.

  • Органи і тканини характеризують-ся різною залежністю від активності системи окислю-вального фосфорилювання мітохондрій, і це зумовлює більш часте їхнє ураження при експресії патогенних мутацій мтДНК.

  • Найбільша залежність:

  • - ЦНС, включаючи органи зору

  • - міокард

  • - скелетні м”язи

  • - нирки

  • - ендокринні органи

  • - печінка

  • (подано в порядку зменшення)



Молекулярно-генетична класифікація:

  • Молекулярно-генетична класифікація:

  • інсерція-делеція мтДНК

  • зовнішня офтальмопатія

  • синдром Кернса-Сейра

  • синдром Пірсона

  • асиметричний птоз

  • двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

  • дилятаційна кардіоміопатія

  • NARP-синдром

  • мутації структурних генів

  • синдром MERF

  • синдром MELAS

  • заміна основ з порушенням білкового синтезу в мітохондріях

  • фумарова ацидемія

  • глутарова ацидемія



1.Місенс-мутантні:

  • 1.Місенс-мутантні:

  • Нейроофтальмопатія Лебера

  • Пігментний ретиніт

  • 2. Мутації у генах тРНК:

  • синдром MERF

  • синдром MELAS

  • 3. Делеції або дуплікації мтДНК:

  • зовнішня офтальмопатія

  • синдром Кернса-Сейра

  • синдром Пірсона

  • асиметричний птоз

  • двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

  • дилятаційна кардіоміопатія

  • NARP-синдром



4. Мутації,що знижують число копій мтДНК:

  • 4. Мутації,що знижують число копій мтДНК:

  • летальна інфантильна дихальна недостатність

  • синдром молочно-кислого ацидозу

  • 5. Мутації в ядерній ДНК:

  • фумарова ацидемія

  • глутарова ацидемія

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглеводним ланцюгом

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з середнім вуглеводним ланцюгом

  • дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з коротким вуглеводним ланцюгом

  • підгостра некротизуюча енцефаломіопатія Лея

  • прогресуюча склерозуюча полідистрофія Альперса

  • трихополідистрофія Менкеса



Описано більш, як 100 точкових мутацій мтДНК і сотні перебудов мітохондріального геному.

  • Описано більш, як 100 точкових мутацій мтДНК і сотні перебудов мітохондріального геному.

  • Захворювання основою яких є порушення функції окислювального фосфорилювання:

  • Хвороба Альцгеймера (AD)

  • Хвороба Лебера(LHON),хворба Лебера і дистонія (LDYT)

  • Хвороба Паркінсона (PD)

  • Дитяча кардіоміопатія “плюс” (FICP)

  • Гастроінтестинальний рефлюкс (GER)

  • Інсуліннезалежний цукровий діабет (NIDDM)

  • Летальна дитяча мітохондріальна міопатія (LIMM)

  • Мітохондріальна міопатія (MM)

  • Синдром деменції і хореї (DEMCHOR)

  • Синдром раптової дитячої смерті (SIDS) та інші.



ЦНС: пре-, перинатальна енцефалопатія, епі-еквіваленти, епілепсія, полінейропатія.

  • ЦНС: пре-, перинатальна енцефалопатія, епі-еквіваленти, епілепсія, полінейропатія.

  • Очі: птоз, амбліопія, офтальмоплегія, пігментний ретиніт, атрофія зорових нервів, ністагм, катаракта.

  • Серце: гіпертрофічна кардіоміопатія, аритмії, порушення провідної системи.

  • • Печінка: прогресуюча печінкова недостатність, помірна гепатомегалія

  • • Селезінка: спленомегалія

  • • Нирки: тубулопатія Фанконі, нефрит, ниркова недостатність

  • • Шлунково-кишковий тракт: рецидивуюча блювота, діарея, атрофія ворсин, порушення екзокринної функції підшлункової залози.



Ендокринна система: низький ріст, цукровий діабет

  • Ендокринна система: низький ріст, цукровий діабет

  • Кістковий мозок: панцитопенія, макроцитарна анемія

  • Шкіра: раннє старіння, недостатній розвиток підшкірно-жирової клітковини

  • Скелет: аномалії розвитку



- Можуть проявлятися неповністю, так як в клітині 100-1000 мітохондрій, кожна з яких містить по 2-19 копій мтДНК, і якщо в деяких з них відбулися мутації, то інші

  • - Можуть проявлятися неповністю, так як в клітині 100-1000 мітохондрій, кожна з яких містить по 2-19 копій мтДНК, і якщо в деяких з них відбулися мутації, то інші

  • компенсують функції дихання.

  • Дефекти дихального ланцюга проявляються в будь-якому віці.

  • Порушення внутрішньоутробного розвитку з розвитком внутрішньоутробної гіпотрофії і вад розвитку мозку

  • Наявність у малих дітей енцефаломіопатії, у дорослих - міопатії



клініко-генеалогічний аналіз

  • клініко-генеалогічний аналіз

  • генетичний аналіз

  • морфологічний аналіз (біопсія)

  • біохімічний метод дослідження (лактат, піруват, КФК, ЛФ, аланін)

  • додаткові методи дослідження(огляд очного дна, УЗД внутрішніх органів, ЕЕГ, РЕГ, ехо-ЕГ, КТ, МРТ)



  • • Вперше описаний Теодором Лебером в 1971 році

  • • захворювання проявляється у віці 6 - 62 роки (частіше 11- 30 р.р.), розвивається гостро або підгостро • перші прояви- різке зниження гостроти зору одного ока, а через 7-8 тижнів - іншого ока. Зниження гостроти зору швидко прогресує однак повна сліпота буває рідко

  • • в сітківці ока відмирають і не відновлюються світлочутливі клітини • скарги: нечіткість зору при яркому світлі, кращий зір при заході сонця, що зумовлено мікроангіопатією сітківки



Пораження очей поєднується з неврологічною симптоматикою: периферична полінейропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, розумова відсталість, мігренеподібні головні болі.

  • Пораження очей поєднується з неврологічною симптоматикою: периферична полінейропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, розумова відсталість, мігренеподібні головні болі.

  • Можуть бути кістково-суглобові зміни: кіфоз, кіфосколіоз,арахнодактилія,спондилоепіфізарна дисплазія

  • • Прогресуюче протікання з можливою ремісією через 1-2 роки після початку хвороби або відновлення гостроти зору

  • • Диференційний діагноз: ретробульбарний неврит, лейкодистрофії, оптикохізмальний арахноенцефаліт та інші.



Зумовлений точковими мутаціями в гені лізинової т-РНК в позиціях 8344, 8356 мтДНК

  • Зумовлений точковими мутаціями в гені лізинової т-РНК в позиціях 8344, 8356 мтДНК

  • Спадкується по материнській лінії з внутрісімейним поліморфізмом

  • Початок захворювання – 3 - 65 років

  • Ранні ознаки: швидка втомлюваність, біль в гомілкових м”язах, зниження пам”яті, уваги

  • Характерний симптомокомплекс: прогресуюча міоклонус-епілепсія(раптове, швидке, короткочасне скорочення м’язів)

  • сенсорні порушення(розлади вібраційної і м’язово-суглобової чутливості)



генералізованні тоніко-клонічні судоми, атаксія, деменція, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів

  • генералізованні тоніко-клонічні судоми, атаксія, деменція, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів

  • лактат-ацидоз

  • Підвищення білку в лікворі

  • ЕЕГ – генералізовані комплекси “спайк-хвиль”

  • КТ – атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, кальцифікація базальних гангліїв

  • В біоптатах скелетних м”язів – “рвані червоні волокна

  • біологічне дослідження – дефекти ферментів дихального ланцюга (недостатність 1, 3, 4 комплексів дихального ланцюга)

  • Диференційний діагноз: хвороба Гоше, синдром міоклонуса з нирковою недостатністю, хороби накопичення…



Зумовлений точковими мутаціями в нуклеотидах 3243, 3271 мтДНК

  • Зумовлений точковими мутаціями в нуклеотидах 3243, 3271 мтДНК

  • Мутація найбільш часто зустрічається в скелетних і серцевому м’язах, печінці, нирках, підшлунковій залозі, мозочку і корі великих півкуль

  • Спадкується по материнській лінії

  • Початок захворювання – 6 -10 р.р. (маніфестація до 40 р.)



Ранні ознаки: судоми (фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні напади, міоклонії, резистентні до терапії),

  • Ранні ознаки: судоми (фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні напади, міоклонії, резистентні до терапії),

  • Інсультоподібні епізоди: рецидивуючий біль голови, запаморочення, блювота, анорексія, вогнищева симптоматика, коматозні стани (гостра недостатність енергетичних субстратів в клітинах)



Характерні ознаки мітохондріальної недостатності – непереносимість фізичних навантажень – різке погіршення самопочуття, поява м”язової слабкості, міалгії

  • Характерні ознаки мітохондріальної недостатності – непереносимість фізичних навантажень – різке погіршення самопочуття, поява м”язової слабкості, міалгії

  • При комп’ютерній томографії головного мозку виявляються зони інфарктів, переважно в області гемісфер, що зумовлює неврологічну симптоматику.

  • Диференційний діагноз: синдром Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія), органічні ацидеміії, гомоцистинурія, судинні аномалії



• Вперше описаний Кернсом в 1946 році

  • • Вперше описаний Кернсом в 1946 році

  • найбільш високий вміст мутантної мітохондріальної ДНК знаходиться в скелетних м’язах і мозковій тканині (60-85%)

  • меньша кількість - в серці, печінці, нирках, гладких м’язах, лейкоцитах

  • перші ознаки хвороби появляються у віці від 4 до 14 років (до 20 років)



  • основні клінічні прояви — прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, пігментний ретиніт (симетричний, білатеральний птоз, обмеження руху очних яблук, іноді зниження гостроти зору)

  • міопатичний синдром (через декілька років від початку птозу поява маскоподібного, гіпомімічного обличчя, зміни тембру голосу, поперхувань, втоми при тривалій мові)

  • при фізичних навантаженнях поява міалгій, міотоній, тремору



атріовентрикулярна блокада серця

  • атріовентрикулярна блокада серця

  • мозкова атаксія.

  • ендокринні розлади: низький ріст, гінекомастія, гіпогонадизм, цукровий діабет, гіперальдостеронізм, гіпопаратиреоз

  • кістково-сулобова система: кіфосколіоз, кранеосіностоз, метафізарна дисплазія

  • порушення емалегенезу

  • сечовивідна система: нирковий тубулярний ацидоз, синдром де Тоні-Дебре-Фанконі



Повна форма хвороби:

  • Повна форма хвороби:

  • - хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія

  • - пігментний ретиніт

  • - атріовентрикулярна блокада

  • Неповний форма:

  • І варіант:

  • - хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія

  • - міопатія низхідного типу + будь-який інший симптом

  • ІІ варіант:

  • - ізольована хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія

  • Диференційний діагноз : з іншими формами прогресуючих міопатій, синдром Толоза- Ханта, офтальмоплегічна мігрень, діабетична полінейропатія, міастенія



При лабораторному обстеженні - підвищений рівень білку в спинномозковій рідині (більше 1 г/л).

  • При лабораторному обстеженні - підвищений рівень білку в спинномозковій рідині (більше 1 г/л).

  • В крові і спинномозковій рідині збільшений вміст молочної і піровиноградної кислот.

  • Характерна морфологічна ознака

  • захворювання - наявність «рваних» червоних волокон (RRF), які знаходять при світловій мікроскопії м’язової тканини.



Описаний Pearson в 1979 році

  • Описаний Pearson в 1979 році

  • в основі лежать делеції мтДНК

  • більшість дітей не доживає до 4-х річного віку

  • хворіє меньше сотні дітей в усьому світі

  • в періоді новонародженості - гіпотонія, гіпоглікемія, важкий лактатацидоз

  • характерною ознакою є виражена сидеробластна анемія з вакуолізацією еритроїдних і мієлоїдних попередників

  • дисфункція підшлункової залози, в подальшому з розвитком діареї і затримкою фізичного розвитку, іноді в поєднанні з інсулінзалежним цукровим діабетом



  • макроцитарна анемія з нейтропенією і тромбоцитопенією.

  • порушення перистальтики кишківника, блювота, гастропарез і псевдообструкція.

  • недостатність функції печінки, стеатоз, гемосидероз, цироз



Лабораторне дослідження - наявність лактатацидозу, комплексної органічної ацидурії, підвищення вмісту гемоглобіну F і збільшення активності аденозиндезамінази

  • Лабораторне дослідження - наявність лактатацидозу, комплексної органічної ацидурії, підвищення вмісту гемоглобіну F і збільшення активності аденозиндезамінази

  • біопсія скелетних м’язів - характерні рвані червоні волокна і інші аномалії ультраструктури

  • Підвищене співвідношення лактат/піруват в плазмі і аномалії ОФ (oxidative phosphorilation) в лімфоцитах підтверджує мітохондріальну природу хвороби



посмертно виявляють портальну дилятацію, фіброз, холестаз і гепатоцелюлярний гемосидероз

  • посмертно виявляють портальну дилятацію, фіброз, холестаз і гепатоцелюлярний гемосидероз

  • у пацієнтів, які прожили декілька років, в подальшому развиваються ознаки синдрому Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome) з енцефаломієлопатичною офтальмоплегією, пігментною ретинопатією і церебелярним синдромом.

  • вважють, що синдром Пірсона і синдром Кернса-Сейра мають загальний патогенетичний механізм.



Кетогенна дієта (60% енергії- жир) + янтарна кислота

  • Кетогенна дієта (60% енергії- жир) + янтарна кислота

  • уникнення довготривалого голодування та багато-вуглеводної їжі

  • адекватне застосування рідини, електролітів

  • уникнення тривалих великих фізичних навантажень

  • виключення препаратів і процедур, які здатні гальмувати енергетичний механізм(барбітурати, препарати вальпроєвої кислоти, хлорамфенікол)

  • попередження кислотно-радикального ушкодження мітохондріальних мембран

  • (вітаміни С і Е)



Патогенетичне:

  • Патогенетичне:

  • (Спрямоване на підвищення активності дихальної ланки мітохондрій):

  • кофермент Q10 (4,3мг/кг в добу)

  • сукцинат натрію (6гр / добу)

  • вітаміни К1(філоквінон) 0,4 мг/кг, К3(менадіон) 1 мг/кг ,С 50-60 мг/кг

  • Ідебенон (90мг/ добу)

  • L- карнітин чотирма дозами по 50-100-200 мг/кг/добу під контролем РН крові

  • • Кортикостероїди (механізм дії неясний)

  • • Дихлорацетат (від15 до в добу) – стимулює активність ПВК-дегідрогенази, зменшення рівня лактату і аланіну плазми крові

  • Симптоматичне: аналгетики, протисудомні, седативні,інфузії соди і.т.д.










База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка