і скріплення з унікальними структурними елементами (наприклад, макроліди зв'язуються з рибосомами, не будучи прямими ферментативними інгібіторами).
Коли з'явилися перші хінолони, ніхто не чекав, що їх чекає таке блискуче майбутнє: з невеликої групи препаратів, що використалися для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, вони перетворилися на один з домінуючих класів антибіотиків.
Група хінолонів — численна група антибактеріальних лікарських препаратів, що володіють схожим механізмом дії: інгібіруванням синтезу бактерійної ДНК.
Родоначальником даної групи являється синтезована в 1962 році налідиксова кислота. У подальші роки були створені такі препарати, як оксолінова, піпімедиева і піромідієва кислоти, а також циноксацин.
Буквально революційний переворот в подальшому розвитку описуваної групи зробила ідея включення атомів фтору в 6-е положення молекули хіноліну.
Це корінним чином змінило спектр антибактеріальної дії у бік значного його розширення і всі клинико-фармакологічні показники нового покоління фторуючих похідних.
Залежно від кількості атомів фтору, включених в молекулу хінолонів, розрізняють монофторуючі з'єднання (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, еноксацин)
ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин)
трифторованні з'єднання (флероксацин, тосуфлоксацин).
Відповідно до етапів розробки розрізняють 4 покоління хинолонів/фторхинолонів (табл. 1)
Перші препарати групи фторхінолонів були запропоновані для клінічної практики в 1978–1980 рр. До теперішнього часу розроблені більше 30 препаратів і більше 20 з них детально вивчені в клініці.
За 20 років клінічного застосування фторхінолони зайняли одне з провідних місць серед антимікробних засобів.
Всі хінолони селективно інгібірують один з ключових ферментів мікробної клітини — ДНК-ГіРАЗУ, відповідальну за нормальний біосинтез і реплікацію ДНК бактерій.
Мішенями дії фторхінолонових препаратів є два ферменти класу топоізомераз в бактерійній клітині ДНК-ГіРАЗи (топоізомерази II) і топоізомерази IV.
Інгібірування цих ферментів порушує процеси росту і ділення бактерійної клітини, що приводить до її загибелі.
Фторхінолони — препарати широкого спектру дії активні відносно грампозитивних і грамнегативних, аеробних і анаеробних мікроорганізмів, хламідій, микоплазм, легионел, мікобактерій.
Гриби, віруси, трепонеми, більшість простих стійкі до дії фторхинолонів.
Проте при всій схожості антибактеріального спектру існують відмінності в чутливості мікроорганізмів як до представників різних поколінь фторхинолонов, так і до тих або інших препаратів усередині покоління
Як вже указувалося вище, спектр дії хінолонів I покоління обмежується впливом на деякі грамнегативні мікроорганізми сімейства Enterobacteriaceae.
У II покоління хінолонів (ранні фторхінолони) значно зросла активність відносно широкого спектру грамнегативних аеробних мікроорганізмів, а також золотистих стафілококів.
Ципрофлоксацин, офлоксацин і ломефлоксацин пригнічують зростання мікобактерій туберкульозу.
Недоліком препаратів II покоління є їх низька активність відносно пневмококів, хламідій, мікоплазм і анаеробів.
Ципрофлоксацин (ципробай, ципрінол) інакше називають «золотим стандартом» фторхінолонів.
Результатом наукових досліджень з'явилося створення фтохінолонів III і IV покоління, антибактеріальна дія яких по відношенню до грамнегативних мікроорганізмів не поступається дії препаратів II покоління (окрім синегнійної палички).
Що ж до грампозитивної флори (зокрема пневмококів), а також хламідій, мікоплазм, мікобактерій, то в даному випадку нові фторхінолони істотно перевершують ранні.
Крім того, препарати IV покоління ефективні також відносно неспоротворних анаеробів, зокрема відносно штамів, стійких до дії ранніх фторхінолонів.
Нові фторхінолони за активність, що проявляється до респіраторних патогенів, а також здатність добре проникати в слизову оболонку дихальних шляхів і секрет бронхів, називають «респіраторними».
У клінічну практику поступово входять такі нові фторхінолони, такі як левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, ситафлоксацин, клінафлоксацин і ін.
Левофлоксацин (лефлоцин компанії <Юрія-Фарм>,таванік) — лівообертаючий ізомер офлоксацина поєднує в собі високу ефективність офлоксацина із стійкістю молекули до біотрансформації в організмі і можливістю розробки 2-х лікарських форм.
При цьому левофлоксацин в 2 рази активніший за офлоксацин на тлі кращої переносимості.
Препарат активний відносно ентерококів, синегнійної палички (але поступається ципрофлоксацину), хламідій, микоплазм, золотистого і епідермального стафілококів, збудника газової гангрени.
Цілком природно, що разом з офлоксацином не був обійдений увагою дослідників і один з найактивніших фторхінолонів — ципрофлоксацин (Ципринол фірми КRKA)
Інтенсивні пошуки у ряді його аналогів (з'єднань, що мають циклопропильний радикал в положенні 1) завершилися створенням таких фторхінолонів, як спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин.
Моксифлоксацин і гатіфлоксацин (БІГАФЛОН фірми Юрія-Фарм) мають зміни в положенні 8 ОСН3. Спарфлоксацин є дифторхінолоном (6,8 ФХ) з аміногрупою в 5 положенні.
Моксифлоксацин (авелокс) як і всі похідні 8-метокси-6-ФХ інгібірує функції одночасно двох ферментів-мішеней для фторхінолонів (топоізомерази IV і ДНК-ГіРАЗи), у зв'язку з чим володіє високою бактерицидною активністю і підвищеною здатністю перешкоджати відбору резистентних мутантів.
Моксифлоксацин високо активний проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (включаючи полірезистентні мікроорганізми), анаеробів і атипових збудників.
Препарат є одним з найактивніших відносно стафілококів (у тому числі і метициллин-резистентних) фторхінолоном (МИК90 0,015-2 мг/л).
По дії на мікоплазми і уреаплазми перевершує ципрофлоксацин і левофлоксацин, а по дії на хламідії — ципрофлоксацин і офлоксацин
Ефективність препарату проти спорооутворюючих і неспоротворних анаеробів порівняна з іміпенемом, метронідазолом і кліндаміцином. Моксифлоксацин перевершує дію ципрофлоксацина, офлоксацина і левофлоксацина проти туберкульозної палички, проявляючи активність також відносно полірезистентних штамів мікобактерій (МИК90 0,5 мг/л).
По силі антипневмококового ефекту поступається тільки ситафлоксацину і геміфлоксацину. Препарат має тільки пероральну лікарську форму, проте передбачається створення і ін'єкційної форми.
Необхідно відзначити, що вельми перспективними в створенні нових високоефективних препаратів виявилися дослідження в плані вивчення похідних нафтиридонкарбонової кислоти (аналоги налідиксової кислоти). Першим препаратом в цьому ряду був темафлоксацин, потім був одержаний тровафлоксацин
Тровафлоксацин (тровак) — спектр дії препарату зіставимо із спектром іміпенема. До препарату високо чутливі стрептококи, метицилін-чутливі стафілококи, анаероби, ентеробактерії, гемофільна паличка.
Активність препарату відносно ряду штамів синегнойной палички перевищує активність ципрофлоксацина.
Всі фторхінолони швидко і добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Їжа, як правило, уповільнює всмоктування препаратів, але не знижує їх біодоступність.
Всмоктування фторхинолонів порушується при одночасному прийомі антацидів, що містять алюміній і магній, сукральфата, препаратів заліза.
Біодоступність для більшості фторхінолонів при прийомі всередину складає 80–100% (табл. 2), окрім норфлоксацина (20–40%).
Максимальна концентрація в крові досягається через 1–2,5 години. Зв'язок з білками — в межах 20–50% (норфлоксацин і моксифлоксацин — 10%).
Фторхінолони добре проникають в тканини і рідини організму, альвеолярні макрофаги, поліморфно-ядерні лейкоцити, жовчовивідні, дихальні шляхи, легені, слизисту шлунково-кишкового тракту, нирки, статеві органи, сечу, слину, мокроту, жовч, альвеолярну рідину.
Найбільш високі показники проникнення в ЦНС спостерігаються у пефлоксацина, тровафлоксацина.
Концентрації фторхіолонів в багатьох тканинах близькі до сироваткових або перевищують їх.
Так, наприклад, ломефлоксацин, завдяки своїй оптимізованій фармакокінетиці, створює концентрацію в органах і тканинах, в 2–7 разів концентрацію, що перевищує, в плазмі крові.
Всі фторхінолони піддаються метаболізму з утворенням неактивних метаболитів.
Препарати поволі виводяться з організму.
Період напіввиведення для більшості препаратів II покоління складає 5–9 годин, а для нових фторхінолонів — 10–20 і навіть 36 годин (руфлоксацин).
Такий тривалий період виведення, а також наявність антибіотичної дії дозволяє призначати їх 2 рази (ранні фторхинолони) або 1 раз на добу
Виводяться фторхінолони нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцієвої секреції, а також з жовчю і фекаліями.
При цьому офлоксацин і ломефлоксацин виводяться головним чином нирками, пефлоксацин — з жовчю, інші препарати — і нирками, і з жовчю.
Фторхінолони — високоефективні лікарські засоби. Область застосування препаратів другого покоління — як правило, внутрішньолікарняні інфекції різного генезу і локалізації:
інфекції дихальних шляхів, черевної порожнини, шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, менінгіт, кишкові, урогенітальні інфекції, септицемія, бактеріємія, деякі з них застосовуються в комплексному лікуванні туберкульозу.
Фторхинолони III–IV поколінь є препаратами вибору в лікуванні позалікарняних інфекцій, викликаних пеницилін-резистентними штамами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis.
Вони застосовуються для лікування інфекцій дихальних шляхів, кісток і м'яких тканин, урогенітальних інфекцій.
Фторхінолони — відносно малотоксичні препарати. Проте і при їх застосуванні можуть виникати несприятливі явища.
Найчастіше (3–6% хворих) виникають реакції з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, зміни смаку, діарея, болі в животі і ін.) і центральної нервової системи (1–4% хворих) — головний біль, запаморочення, дратівливість, порушення сну;
розвиток судом в основному спостерігається у хворих, схильних до них (епілепсія, гіпоксія, черепномозкова травма, одночасне призначення з теофіліном) .
Небажані явища з боку печінки відмічаються у 2–3% хворих, що одержували фторхінолони.
при застосуванні фторхінолонів можуть зустрічатися випадки важчого ураження печінки і жовчовивідних шляхів, такі як гепатит, некроз печінки, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця.
Гепатотоксична дія найчастіше виникає при застосуванні нових фторхинолонов.
При дії на серцево-судинну систему необхідно відзначити здатність фторхінолонів подовжувати інтервал QT на ЕКГ. Зміна інтервалу QT реєструється в експерименті у всіх фторхинолонов і є дозозалежною.
фторхінолони слід призначати з обережністю пацієнтам, страждаючим важкою серцево-судинною патологією,
а також при комбінації цих засобів з препаратами, які можуть викликати подовження інтервалу QT:
імідазолами і схожими з хінолонами протималярійними препаратами.
Фторхінолони володіють фототоксичністю. Найбільшою мірою ця дія виражена у трифторхінолона флероксацина, дифторхинолонів спарфлоксацина і ломефлоксацина, а також у монофторуючого препарату клінафлоксацина.
Загальновідомо, що фторхінолони мають в застосуванні вікові обмеження. Це пов'язано з наявністю артротоксичних ефектів, виявлених в експерименті у статевонезрілих тварин (собаки).
FDAрекомендує обережно використовувати ФХ другого і третього покоління у осіб похилого віку, особливо в комбінації з ГКС і при появі перших ознак ураження сухожилків припинити застосування ФХ та утримуватись від фізичної активності.
FDAрекомендує обережно використовувати ФХ другого і третього покоління у осіб похилого віку, особливо в комбінації з ГКС і при появі перших ознак ураження сухожилків припинити застосування ФХ та утримуватись від фізичної активності.
Фторхінолони можуть впливати на систему цитохром Р-450 і метаболізм метилксантинів (теофіліну, кофеїну).
Хороші мікробіологічні характеристики моксифлоксацина поєднуються із сприятливою фармакокінетикою і фармакодинамікою цього препарату: тривалий період напіввиведення, що забезпечує одноразовий прийом, високі концентрації в тканинах бронхів і легенів роблять цей препарат незамінним при лікуванні респіраторних інфекцій.
Враховуючи переважаючий спектр мікрофлори при інфекціях дихальних шляхів (S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzaе, а також атипові збудники хламідії і мікоплазми), моксифлоксацин є препаратом вибору при лікуванні респіраторних інфекцій.
Крім того, моксифлоксацин високо ефективний по відношенню до Staph. aureus, Enterobacteriaceae spp., особливо до полірезистентних штамів.
М.В. КОСЕНКО, член-кореспондент УААН, доктор ветеринарних наук, Ю.М. КОСЕНКО, кандидат біологічних наук, В.П. МУЗИКА, М.В. ПАШКОВСЬКА, О.З. БАЛЯН, наукові співробітники Державний науково-дослідний контрольний інститут ветеринарних препаратів та кормових добавок В.П. ЛИТВИН, доктор ветеринарних наук Національний аграрний університет
Авторами визначена висока протимікробна і лікувальна ефективність вітчизняного фторхінолонового препарату “Бороцин 4%” при лікуванні ешерихіозу і сальмонельозу птиці.
Першим кроком в лікуванні пневмоній завжди є рішення про застосування антибактеріальних засобів, які повинні призначатися в перші дві години при пневмоніях важкої течії, а при пневмоніях важкої течії з різними чинниками ризику – негайно.
Найбільш частими бактерійними збудниками позалікарняних пневмоній є пневмококи, стрептококи, гемофільні палички. З 1970х років об'єктивною реальністю стало зростання епідеміологічної значущості раніше маловідомих агентів, таких як легионелла, мікоплазма, хламідія, пневмоцисты, різні мікобактерії і гриби .
Серйозною проблемою є зростаюча придбана резистентність до антибіотиків багатьох мікроорганізмів.
При виборі антибактеріальних засобів слід враховувати регіональні особливості придбаної резистентності до антибіотиків. Багато в чому вона обумовлена традиціями антибактеріальної терапії, доступністю препаратів і шаблонністю їх застосування.
Аналіз чутливості до антибіотиків мікроорганізмів, виділених з мокроти хворих пневмоніями в Москві [3], показав часту стійкість стрептококів (включаючи пневмококів) до пеніциліну, ампіциліну, доксициклину, еритроміцину, лінкоміцину, котримоксазолу.
Офлоксацин і ципрофлоксацин мають невисоку активність відносно грампозитивних бактерій, перш за все пневмококів і стрептококів, що знижувало їх ефективність при лікуванні позалікарняних бронхолегеневих інфекцій.
Останніми роками значно зріс інтерес до фторхінолонів III-IV генерацій.
Ці фторхінолони, що одержали назву респіраторних на відміну від фторхіолонів попередніх генерацій, ефективно пригнічують грампозитивні мікроорганізми.
Левофлоксацин (Лефлоцин,Таванік), моксифлоксацин, спарфлоксацин, гатіфлоксацин (бігафлон) високо активні відносно грампозитивних мікроорганізмів: стрептококів, пневмококів, стафілококів, листерий, коринебактерий і, у меншій мірі, здатні пригнічувати ентерококи.
Антибактеріальні препарати цієї групи володіють також високою активністю відносно більшості грамнегативних бактерій: гемофільних паличок, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонокока.
Дещо нижче їх ефективність відносно клебсиеллы, синегнойной і кишкової паличок.
Респіраторні фторхинолони високо активні відносно внутріклітинних мікроорганізмів легионелл, микоплазм, хламідій. Вони також пригнічують мікобактерії туберкульозу і деякі анаероби.
Хороші мікробіологічні характеристики моксифлоксацина поєднуються із сприятливою фармакокінетикою і фармакодинамікою цього препарату: тривалий період напіввиведення, що забезпечує одноразовий прийом, високі концентрації в тканинах бронхів і легенів роблять цей препарат незамінним при лікуванні респіраторних інфекцій.
Конгресс «Лекарства и жизнь» «Новые» фторхинолоны и резистентность к антибиотикам Доклад профессора С. В. Сидоренко (Государственный научный центр по антибиотикам, Москва, РФ)
29 серпня 2006 «Public Citizen» — національна неприбуткова організація по захисту споживачів в США, що представляє їх інтереси в Конгресі, органах виконавчої і судової влади, — подала клопотання в Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) про негайне додавання в інструкції до всіх протимікробних засобів групи фторхинолонов строгих попереджень (у чорній рамці) про ризик виникнення тендинопатии і розриву зв'язок
29 серпня 2006 «Public Citizen» — національна неприбуткова організація по захисту споживачів в США, що представляє їх інтереси в Конгресі, органах виконавчої і судової влади, — подала клопотання в Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) про негайне додавання в інструкції до всіх протимікробних засобів групи фторхинолонов строгих попереджень (у чорній рамці) про ризик виникнення тендинопатии і розриву зв'язок
Серед лікарських засобів, на які звернуло увагу «Public Citizen», — антибактеріальні препарати, що призначаються при інфекціях ШКТ, дихальних і сечовивідних шляхів: ципрофлоксацин (Cipro®, «Bayer»), еноксацин (Penetrex®, «Aventis»), гатіфлоксацин (Tequin®, «Bristol-Myers Squibb»), левофлоксацин (Levaquin®, «Ortho-McNeil»), ломефлоксацин (Maxaquin®, «Unimed»), моксифлоксацин (Avelox®, «Bayer»), норфлоксацин (Noroxin®, «Merck»), офлоксацин (Floxin®, «Daiichi-Sankyo»).
Серед лікарських засобів, на які звернуло увагу «Public Citizen», — антибактеріальні препарати, що призначаються при інфекціях ШКТ, дихальних і сечовивідних шляхів: ципрофлоксацин (Cipro®, «Bayer»), еноксацин (Penetrex®, «Aventis»), гатіфлоксацин (Tequin®, «Bristol-Myers Squibb»), левофлоксацин (Levaquin®, «Ortho-McNeil»), ломефлоксацин (Maxaquin®, «Unimed»), моксифлоксацин (Avelox®, «Bayer»), норфлоксацин (Noroxin®, «Merck»), офлоксацин (Floxin®, «Daiichi-Sankyo»).
У листопаді 1997 – грудні 2005 рр. зареєстровані 262 випадки розривів зв'язок, 258 випадків тенденіта і 274 випадків інших захворювань зв'язок під час прийому фторхінолонів; з них 175 випадків відмічені з початку 2003 р. 61% розривів зв'язок виявлений у людей, що приймали Levaquin® (левофлоксацин), частка якого серед всіх прописуваних фторхинолонов складає 45% за останні 4 роки в США. 23% розривів зв'язок відбулося у людей, що приймали Cipro® (ципрофлоксацин).
У листопаді 1997 – грудні 2005 рр. зареєстровані 262 випадки розривів зв'язок, 258 випадків тенденіта і 274 випадків інших захворювань зв'язок під час прийому фторхінолонів; з них 175 випадків відмічені з початку 2003 р. 61% розривів зв'язок виявлений у людей, що приймали Levaquin® (левофлоксацин), частка якого серед всіх прописуваних фторхинолонов складає 45% за останні 4 роки в США. 23% розривів зв'язок відбулося у людей, що приймали Cipro® (ципрофлоксацин).
Найчастіше відбувається розрив ахіллового сухожилля, сухожиль ротаторної манжети плеча (rotator cuff), біцепса, м'язів кисті і великого пальця. Імовірно, фторхинолоны надають токсичний ефект на сухожильні волокона і зменшують їх кровопостачання.
Найчастіше відбувається розрив ахіллового сухожилля, сухожиль ротаторної манжети плеча (rotator cuff), біцепса, м'язів кисті і великого пальця. Імовірно, фторхинолоны надають токсичний ефект на сухожильні волокона і зменшують їх кровопостачання.
