Фторхінолони в практиці сімейного лікаря



Дата конвертації17.06.2016
Розмір445 b.
#9456


Фторхінолони в практиці сімейного лікаря

  • Професор кафедри терапії і сімейної медицини Тернопільського державного медичного університету

  • Звершхановський Ф.А.


  • В основі виборчої дії антибактеріальних препаратів лежить специфічне скріплення з мішенями, унікальними для бактерій і відсутніми у людини і тварин.

  • Відомі два основні механізми селективної дії антибактеріальних препаратів:



  • пригнічення активності специфічних ферментів (β-лактами інгібірують карбоксипептидазу, фторхинолони-  топоізомерази)

  • і скріплення з унікальними структурними елементами (наприклад, макроліди зв'язуються з рибосомами, не будучи прямими ферментативними інгібіторами).



  • Коли з'явилися перші хінолони, ніхто не чекав, що їх чекає таке блискуче майбутнє: з невеликої групи препаратів, що використалися для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, вони перетворилися на один з домінуючих класів антибіотиків.



  • Група хінолонів — численна група антибактеріальних лікарських препаратів, що володіють схожим механізмом дії: інгібіруванням синтезу бактерійної ДНК.



  • Родоначальником даної групи являється синтезована в 1962 році налідиксова кислота. У подальші роки були створені такі препарати, як оксолінова, піпімедиева і піромідієва кислоти, а також циноксацин.



  • Буквально революційний переворот в подальшому розвитку описуваної групи зробила ідея включення атомів фтору в 6-е положення молекули хіноліну.

  • Це корінним чином змінило спектр антибактеріальної дії у бік значного його розширення і всі клинико-фармакологічні показники нового покоління фторуючих похідних.



  • Залежно від кількості атомів фтору, включених в молекулу хінолонів, розрізняють монофторуючі з'єднання (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, еноксацин)

  • ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин)



  • трифторованні з'єднання (флероксацин, тосуфлоксацин).



  • Відповідно до етапів розробки розрізняють 4 покоління хинолонів/фторхинолонів (табл. 1)







  • Перші препарати групи фторхінолонів були запропоновані для клінічної практики в 1978–1980 рр. До теперішнього часу розроблені більше 30 препаратів і більше 20 з них детально вивчені в клініці.

  • За 20 років клінічного застосування фторхінолони зайняли одне з провідних місць серед антимікробних засобів.



  • Всі хінолони селективно інгібірують один з ключових ферментів мікробної клітини — ДНК-ГіРАЗУ, відповідальну за нормальний біосинтез і реплікацію ДНК бактерій.



  • Мішенями дії фторхінолонових препаратів є два ферменти класу топоізомераз в бактерійній клітині  ДНК-ГіРАЗи (топоізомерази II) і топоізомерази IV.



  • Інгібірування цих ферментів порушує процеси росту і ділення бактерійної клітини, що приводить до її загибелі.



  • Фторхінолони — препарати широкого спектру дії активні відносно грампозитивних і грамнегативних, аеробних і анаеробних мікроорганізмів, хламідій, микоплазм, легионел, мікобактерій.



  • Гриби, віруси, трепонеми, більшість простих стійкі до дії фторхинолонів.

  • Проте при всій схожості антибактеріального спектру існують відмінності в чутливості мікроорганізмів як до представників різних поколінь фторхинолонов, так і до тих або інших препаратів усередині покоління



  • Як вже указувалося вище, спектр дії хінолонів I покоління обмежується впливом на деякі грамнегативні мікроорганізми сімейства Enterobacteriaceae.

  • У II покоління хінолонів (ранні фторхінолони) значно зросла активність відносно широкого спектру грамнегативних аеробних мікроорганізмів, а також золотистих стафілококів.



  • Ципрофлоксацин, офлоксацин і ломефлоксацин пригнічують зростання мікобактерій туберкульозу.

  • Недоліком препаратів II покоління є їх низька активність відносно пневмококів, хламідій, мікоплазм і анаеробів.



  • Ципрофлоксацин (ципробай, ципрінол) інакше називають «золотим стандартом» фторхінолонів.



  • Результатом наукових досліджень з'явилося створення фтохінолонів III і IV покоління, антибактеріальна дія яких по відношенню до грамнегативних мікроорганізмів не поступається дії препаратів II покоління (окрім синегнійної палички).



  • Що ж до грампозитивної флори (зокрема пневмококів), а також хламідій, мікоплазм, мікобактерій, то в даному випадку нові фторхінолони істотно перевершують ранні.



  • Крім того, препарати IV покоління ефективні також відносно неспоротворних анаеробів, зокрема відносно штамів, стійких до дії ранніх фторхінолонів.

  • Нові фторхінолони за активність, що проявляється до респіраторних патогенів, а також здатність добре проникати в слизову оболонку дихальних шляхів і секрет бронхів, називають «респіраторними».



  • У клінічну практику поступово входять такі нові фторхінолони, такі як левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, ситафлоксацин, клінафлоксацин і ін.



  • Левофлоксацин (лефлоцин компанії <Юрія-Фарм>,таванік) — лівообертаючий ізомер офлоксацина поєднує в собі високу ефективність офлоксацина із стійкістю молекули до біотрансформації в організмі і можливістю розробки 2-х лікарських форм.



  • При цьому левофлоксацин в 2 рази активніший за офлоксацин на тлі кращої переносимості.

  • Препарат активний відносно ентерококів, синегнійної палички (але поступається ципрофлоксацину), хламідій, микоплазм, золотистого і епідермального стафілококів, збудника газової гангрени.



  • Цілком природно, що разом з офлоксацином не був обійдений увагою дослідників і один з найактивніших фторхінолонів — ципрофлоксацин (Ципринол фірми КRKA)



  • Інтенсивні пошуки у ряді його аналогів (з'єднань, що мають циклопропильний радикал в положенні 1) завершилися створенням таких фторхінолонів, як спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин.

  • Моксифлоксацин і гатіфлоксацин (БІГАФЛОН фірми Юрія-Фарм) мають зміни в положенні 8 ОСН3. Спарфлоксацин є дифторхінолоном (6,8 ФХ) з аміногрупою в 5 положенні.



  • Моксифлоксацин (авелокс) як і всі похідні 8-метокси-6-ФХ інгібірує функції одночасно двох ферментів-мішеней для фторхінолонів (топоізомерази IV і ДНК-ГіРАЗи), у зв'язку з чим володіє високою бактерицидною активністю і підвищеною здатністю перешкоджати відбору резистентних мутантів.

  • Моксифлоксацин високо активний проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (включаючи полірезистентні мікроорганізми), анаеробів і атипових збудників.



  • Препарат є одним з найактивніших відносно стафілококів (у тому числі і метициллин-резистентних) фторхінолоном (МИК90 0,015-2 мг/л).

  • По дії на мікоплазми і уреаплазми перевершує ципрофлоксацин і левофлоксацин, а по дії на хламідії — ципрофлоксацин і офлоксацин



  • Ефективність препарату проти спорооутворюючих і неспоротворних анаеробів порівняна з іміпенемом, метронідазолом і кліндаміцином. Моксифлоксацин перевершує дію ципрофлоксацина, офлоксацина і левофлоксацина проти туберкульозної палички, проявляючи активність також відносно полірезистентних штамів мікобактерій (МИК90 0,5 мг/л).



  • По силі антипневмококового ефекту поступається тільки ситафлоксацину і геміфлоксацину. Препарат має тільки пероральну лікарську форму, проте передбачається створення і ін'єкційної форми.



  • Необхідно відзначити, що вельми перспективними в створенні нових високоефективних препаратів виявилися дослідження в плані вивчення похідних нафтиридонкарбонової кислоти (аналоги налідиксової кислоти). Першим препаратом в цьому ряду був темафлоксацин, потім був одержаний тровафлоксацин



  • Тровафлоксацин (тровак) — спектр дії препарату зіставимо із спектром іміпенема. До препарату високо чутливі стрептококи, метицилін-чутливі стафілококи, анаероби, ентеробактерії, гемофільна паличка.

  • Активність препарату відносно ряду штамів синегнойной палички перевищує активність ципрофлоксацина.



  • Всі фторхінолони швидко і добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Їжа, як правило, уповільнює всмоктування препаратів, але не знижує їх біодоступність.

  • Всмоктування фторхинолонів порушується при одночасному прийомі антацидів, що містять алюміній і магній, сукральфата, препаратів заліза.



  • Біодоступність для більшості фторхінолонів при прийомі всередину складає 80–100% (табл. 2), окрім норфлоксацина (20–40%).

  • Максимальна концентрація в крові досягається через 1–2,5 години. Зв'язок з білками — в межах 20–50% (норфлоксацин і моксифлоксацин — 10%).



  • Фторхінолони добре проникають в тканини і рідини організму, альвеолярні макрофаги, поліморфно-ядерні лейкоцити, жовчовивідні, дихальні шляхи, легені, слизисту шлунково-кишкового тракту, нирки, статеві органи, сечу, слину, мокроту, жовч, альвеолярну рідину.



  • Найбільш високі показники проникнення в ЦНС спостерігаються у пефлоксацина, тровафлоксацина.



  • Концентрації фторхіолонів в багатьох тканинах близькі до сироваткових або перевищують їх.

  • Так, наприклад, ломефлоксацин, завдяки своїй оптимізованій фармакокінетиці, створює концентрацію в органах і тканинах, в 2–7 разів концентрацію, що перевищує, в плазмі крові.



  • Всі фторхінолони піддаються метаболізму з утворенням неактивних метаболитів.

  • Препарати поволі виводяться з організму.



  • Період напіввиведення для більшості препаратів II покоління складає 5–9 годин, а для нових фторхінолонів — 10–20 і навіть 36 годин (руфлоксацин).

  • Такий тривалий період виведення, а також наявність антибіотичної дії дозволяє призначати їх 2 рази (ранні фторхинолони) або 1 раз на добу



  • Виводяться фторхінолони нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцієвої секреції, а також з жовчю і фекаліями.

  • При цьому офлоксацин і ломефлоксацин виводяться головним чином нирками, пефлоксацин — з жовчю, інші препарати — і нирками, і з жовчю.



  • Фторхінолони — високоефективні лікарські засоби. Область застосування препаратів другого покоління — як правило, внутрішньолікарняні інфекції різного генезу і локалізації:

  • інфекції дихальних шляхів, черевної порожнини, шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, менінгіт, кишкові, урогенітальні інфекції, септицемія, бактеріємія, деякі з них застосовуються в комплексному лікуванні туберкульозу.



  • Фторхинолони III–IV поколінь є препаратами вибору в лікуванні позалікарняних інфекцій, викликаних пеницилін-резистентними штамами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis.

  • Вони застосовуються для лікування інфекцій дихальних шляхів, кісток і м'яких тканин, урогенітальних інфекцій.



  • Фторхінолони — відносно малотоксичні препарати. Проте і при їх застосуванні можуть виникати несприятливі явища.



  • Найчастіше (3–6% хворих) виникають реакції з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, зміни смаку, діарея, болі в животі і ін.) і центральної нервової системи (1–4% хворих) — головний біль, запаморочення, дратівливість, порушення сну;

  • розвиток судом в основному спостерігається у хворих, схильних до них (епілепсія, гіпоксія, черепномозкова травма, одночасне призначення з теофіліном) .



  • Небажані явища з боку печінки відмічаються у 2–3% хворих, що одержували фторхінолони.



  • при застосуванні фторхінолонів можуть зустрічатися випадки важчого ураження печінки і жовчовивідних шляхів, такі як гепатит, некроз печінки, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця.

  • Гепатотоксична дія найчастіше виникає при застосуванні нових фторхинолонов.



  • При дії на серцево-судинну систему необхідно відзначити здатність фторхінолонів подовжувати інтервал QT на ЕКГ.  Зміна інтервалу QT реєструється в експерименті у всіх фторхинолонов і є дозозалежною.



  • фторхінолони слід призначати з обережністю пацієнтам, страждаючим важкою серцево-судинною патологією,

  • а також при комбінації цих засобів з препаратами, які можуть викликати подовження інтервалу QT:

  • антиаритмиками (хінідин, соталол, амиодарон),

  • антигістамінними (терфенадин, астемизол), психотропними (флуоксетин),

  • макролідами, ко-тримоксазолом,

  • імідазолами і схожими з хінолонами протималярійними препаратами.



  • Фторхінолони володіють фототоксичністю. Найбільшою мірою ця дія виражена у трифторхінолона флероксацина, дифторхинолонів спарфлоксацина і ломефлоксацина, а також у монофторуючого препарату клінафлоксацина.



  • Загальновідомо, що фторхінолони мають в застосуванні вікові обмеження. Це пов'язано з наявністю артротоксичних ефектів, виявлених в експерименті у статевонезрілих тварин (собаки).



FDA рекомендує обережно використовувати ФХ другого і третього покоління у осіб похилого віку, особливо в комбінації з ГКС і при появі перших ознак ураження сухожилків припинити застосування ФХ та утримуватись від фізичної активності.

  • FDA рекомендує обережно використовувати ФХ другого і третього покоління у осіб похилого віку, особливо в комбінації з ГКС і при появі перших ознак ураження сухожилків припинити застосування ФХ та утримуватись від фізичної активності.



  • Фторхінолони можуть впливати на систему цитохром Р-450 і метаболізм метилксантинів (теофіліну, кофеїну).



  • Хороші мікробіологічні характеристики моксифлоксацина поєднуються із сприятливою фармакокінетикою і фармакодинамікою цього препарату: тривалий період напіввиведення, що забезпечує одноразовий прийом, високі концентрації в тканинах бронхів і легенів роблять цей препарат незамінним при лікуванні респіраторних інфекцій.



  • Враховуючи переважаючий спектр мікрофлори при інфекціях дихальних шляхів (S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzaе, а також атипові збудники  хламідії і мікоплазми), моксифлоксацин є препаратом вибору при лікуванні респіраторних інфекцій.



  • Крім того, моксифлоксацин високо ефективний по відношенню до Staph. aureus, Enterobacteriaceae spp., особливо  до полірезистентних штамів.



  • М.В. КОСЕНКО, член-кореспондент УААН, доктор ветеринарних наук, Ю.М. КОСЕНКО, кандидат біологічних наук, В.П. МУЗИКА, М.В. ПАШКОВСЬКА, О.З. БАЛЯН, наукові співробітники Державний науково-дослідний контрольний інститут ветеринарних препаратів та кормових добавок В.П. ЛИТВИН, доктор ветеринарних наук Національний аграрний університет



  • Авторами визначена висока протимікробна і лікувальна ефективність вітчизняного фторхінолонового препарату “Бороцин 4%” при лікуванні ешерихіозу і сальмонельозу птиці.



  • Першим кроком в лікуванні пневмоній завжди є рішення про застосування антибактеріальних засобів, які повинні призначатися в перші дві години при пневмоніях важкої течії, а при пневмоніях важкої течії з різними чинниками ризику – негайно.



  • Найбільш частими бактерійними збудниками позалікарняних пневмоній є пневмококи, стрептококи, гемофільні палички. З 1970х років об'єктивною реальністю стало зростання епідеміологічної значущості раніше маловідомих агентів, таких як легионелла, мікоплазма, хламідія, пневмоцисты, різні мікобактерії і гриби .



  • Серйозною проблемою є зростаюча придбана резистентність до антибіотиків багатьох мікроорганізмів.



  • При виборі антибактеріальних засобів слід враховувати регіональні особливості придбаної резистентності до антибіотиків. Багато в чому вона обумовлена традиціями антибактеріальної терапії, доступністю препаратів і шаблонністю їх застосування.



  • Аналіз чутливості до антибіотиків мікроорганізмів, виділених з мокроти хворих пневмоніями в Москві [3], показав часту стійкість стрептококів (включаючи пневмококів) до пеніциліну, ампіциліну, доксициклину, еритроміцину, лінкоміцину, котримоксазолу.



  • Офлоксацин і ципрофлоксацин мають невисоку активність відносно грампозитивних бактерій, перш за все пневмококів і стрептококів, що знижувало їх ефективність при лікуванні позалікарняних бронхолегеневих інфекцій.



  • Останніми роками значно зріс інтерес до фторхінолонів III-IV генерацій.



  • Ці фторхінолони, що одержали назву респіраторних на відміну від фторхіолонів попередніх генерацій, ефективно пригнічують грампозитивні мікроорганізми.



  • Левофлоксацин (Лефлоцин,Таванік), моксифлоксацин, спарфлоксацин, гатіфлоксацин (бігафлон) високо активні відносно грампозитивних мікроорганізмів: стрептококів, пневмококів, стафілококів, листерий, коринебактерий і, у меншій мірі, здатні пригнічувати ентерококи.





  • Антибактеріальні препарати цієї групи володіють також високою активністю відносно більшості грамнегативних бактерій: гемофільних паличок, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонокока.

  • Дещо нижче їх ефективність відносно клебсиеллы, синегнойной і кишкової паличок.



  • Респіраторні фторхинолони високо активні відносно внутріклітинних мікроорганізмів легионелл, микоплазм, хламідій. Вони також пригнічують мікобактерії туберкульозу і деякі анаероби.



  • Хороші мікробіологічні характеристики моксифлоксацина поєднуються із сприятливою фармакокінетикою і фармакодинамікою цього препарату: тривалий період напіввиведення, що забезпечує одноразовий прийом, високі концентрації в тканинах бронхів і легенів роблять цей препарат незамінним при лікуванні респіраторних інфекцій.



Конгресс «Лекарства и жизнь» «Новые» фторхинолоны и резистентность к антибиотикам Доклад профессора С. В. Сидоренко (Государственный научный центр по антибиотикам, Москва, РФ)



29 серпня 2006 «Public Citizen» — національна неприбуткова організація по захисту споживачів в США, що представляє їх інтереси в Конгресі, органах виконавчої і судової влади, — подала клопотання в Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) про негайне додавання в інструкції до всіх протимікробних засобів групи фторхинолонов строгих попереджень (у чорній рамці) про ризик виникнення тендинопатии і розриву зв'язок

  • 29 серпня 2006 «Public Citizen» — національна неприбуткова організація по захисту споживачів в США, що представляє їх інтереси в Конгресі, органах виконавчої і судової влади, — подала клопотання в Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) про негайне додавання в інструкції до всіх протимікробних засобів групи фторхинолонов строгих попереджень (у чорній рамці) про ризик виникнення тендинопатии і розриву зв'язок



Серед лікарських засобів, на які звернуло увагу «Public Citizen», — антибактеріальні препарати, що призначаються при інфекціях ШКТ, дихальних і сечовивідних шляхів: ципрофлоксацин (Cipro®, «Bayer»), еноксацин (Penetrex®, «Aventis»), гатіфлоксацин (Tequin®, «Bristol-Myers Squibb»), левофлоксацин (Levaquin®, «Ortho-McNeil»), ломефлоксацин (Maxaquin®, «Unimed»), моксифлоксацин (Avelox®, «Bayer»), норфлоксацин (Noroxin®, «Merck»), офлоксацин (Floxin®, «Daiichi-Sankyo»).

  • Серед лікарських засобів, на які звернуло увагу «Public Citizen», — антибактеріальні препарати, що призначаються при інфекціях ШКТ, дихальних і сечовивідних шляхів: ципрофлоксацин (Cipro®, «Bayer»), еноксацин (Penetrex®, «Aventis»), гатіфлоксацин (Tequin®, «Bristol-Myers Squibb»), левофлоксацин (Levaquin®, «Ortho-McNeil»), ломефлоксацин (Maxaquin®, «Unimed»), моксифлоксацин (Avelox®, «Bayer»), норфлоксацин (Noroxin®, «Merck»), офлоксацин (Floxin®, «Daiichi-Sankyo»).



У листопаді 1997 – грудні 2005 рр. зареєстровані 262 випадки розривів зв'язок, 258 випадків тенденіта і 274 випадків інших захворювань зв'язок під час прийому фторхінолонів; з них 175 випадків відмічені з початку 2003 р. 61% розривів зв'язок виявлений у людей, що приймали Levaquin® (левофлоксацин), частка якого серед всіх прописуваних фторхинолонов складає 45% за останні 4 роки в США. 23% розривів зв'язок відбулося у людей, що приймали Cipro® (ципрофлоксацин).

  • У листопаді 1997 – грудні 2005 рр. зареєстровані 262 випадки розривів зв'язок, 258 випадків тенденіта і 274 випадків інших захворювань зв'язок під час прийому фторхінолонів; з них 175 випадків відмічені з початку 2003 р. 61% розривів зв'язок виявлений у людей, що приймали Levaquin® (левофлоксацин), частка якого серед всіх прописуваних фторхинолонов складає 45% за останні 4 роки в США. 23% розривів зв'язок відбулося у людей, що приймали Cipro® (ципрофлоксацин).



Найчастіше відбувається розрив ахіллового сухожилля, сухожиль ротаторної манжети плеча (rotator cuff), біцепса, м'язів кисті і великого пальця. Імовірно, фторхинолоны надають токсичний ефект на сухожильні волокона і зменшують їх кровопостачання.

  • Найчастіше відбувається розрив ахіллового сухожилля, сухожиль ротаторної манжети плеча (rotator cuff), біцепса, м'язів кисті і великого пальця. Імовірно, фторхинолоны надають токсичний ефект на сухожильні волокона і зменшують їх кровопостачання.



Каталог: data -> kafedra -> theacher -> terapia fpo -> ter zvershanovskiy -> %D1%83%D0%BA%D1%80%D0%B0%D1%97%D0%BD%D1%81%D1%8C%D0%BA%D0%B0 -> %D0%9B%D0%B5%D0%BA%D1%86i%D1%97 -> %D0%A4%D0%9F%D0%9E -> %D0%97%D0%B0%D0%B3%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%20%D0%BF%D1%80%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0-%D1%81%D1%96%D0%BC%D0%B5%D0%B9%D0%BD%D0%B0%20%D0%BC%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0(%D1%96%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B8) -> %D1%96%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B8
%D1%96%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B8 -> Раціональна антибіотикотерапія у лікуванні захворювань легенів антибіотики
%D1%96%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B8 -> Абсцес легень та емпієма плеври Професор кафедри терапії та сімейної медицини фпо звершхановський Фелікс Андрійович
%D1%96%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B8 -> Професор кафедри терапії І сімейної медицини фпо тернопільського державного медичного університету
%D0%9B%D0%B5%D0%BA%D1%86i%D1%97 -> Професор кафедри терапії І сімейної медицини фпо тернопільського державного медичного університету


Поділіться з Вашими друзьями:




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2022
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка