К фарм н. Поляк О. Б



Дата конвертації09.06.2016
Розмір445 b.
#5621
ТипЛекція


Лекція № 4

  • Загальна характеристика гормонів як лікарських засобів, їх класифікація, шляхи одержання; методи ідентифікації, кількісного визначення, умови зберігання і застосування. Гормони щитовидної залози, мозкового шару надниркових залоз, підшлункової залози.

  • к. фарм. н. Поляк О.Б.


Гормони – біологічно активні речовини, які продукуються залозами внутрішньої секреції в дуже малих кількостях і регулюють всі життєво важливі процеси, що відбуваються в організмі.

  • Гормони – біологічно активні речовини, які продукуються залозами внутрішньої секреції в дуже малих кількостях і регулюють всі життєво важливі процеси, що відбуваються в організмі.

  • Процес утворення гормонів регулює гіпоталамус – область головного мозку, яка знаходиться під зоровими бугорками.

  • В наш час відомо близько 50 гормонів. Як лікарські засоби застосовують галенові препарати та індивідуальні гормони, які отримують із ендокринних залоз забійної худоби, а також синтетичні аналоги природних гормонів.

  • Здавна гормони класифікують за місцем їх походження з урахуванням фізіологічної дії: гормони щитовидної залози, гормони підшлункової залози, гормони наднирників і т. д.



Хімічна класифікація гормонів

  • Гормони, які мають структуру амінокислот, аміноспиртів, поліпептидів, білків та їх похідних:

  • гормони щитовидної залози та їх синтетичні аналоги;

  • гормони паращитовидної залози;

  • гормони гіпофізу;

  • гормони підшлункової залози;

  • гормони мозкового шару наднирникових залоз.

  • Гормони, які мають стероїдну структуру:

  • гормони коркового шару наднирників (кортикостероїди) та їх напівсинтетичні аналоги;

  • гестагенні (лутоїдні) гормони та їх напівсинтетичні аналоги;

  • андрогенні гормони і напівсинтетичні анаболічні препарати;

  • естрогенні гормони і їх синтетичні аналоги нестероїдної будови.



Гормони щитовидної залози

  • Біологічною активністю в щитовидній залозі володіють похідні тироніну:

  • В 1914 р. Кендал виділив із щитовидної залози худоби тетрайодпохідне тироніну (хімічна структура була встановлена в 1927 р.). Цю речовину назвали тироксином (3,5,3’,5’-тетрайодтиронін):

  • Наявність асиметричного атому карбону обумовлює наявність двох оптичних ізомерів, з яких L- тироксин в 3 рази активніший за D-ізомер.



В 1952-1955 роках було доведено, що гормональною активністю в щитовидній залозі володіє не тільки тироксин, але й інші йодпохідні тироніну: 3,5,3’-трийодтиронін та 3,3’-дийодтиронін.

  • В 1952-1955 роках було доведено, що гормональною активністю в щитовидній залозі володіє не тільки тироксин, але й інші йодпохідні тироніну: 3,5,3’-трийодтиронін та 3,3’-дийодтиронін.

  • Біосинтез цих гормонів в організмі здійснюється з тирозину і йоду, які надходять в організм з водою і їжею.

  • В медичній практиці використовують тиреоїдин, синтетичні L- тироксин і трийодтиронін у вигляді натрійних солей.



Тиреоїдин

  • Тиреоїдин містить гормони L- тироксин і L-3,5,3’-трийодтиронін.

  • Добувають подрібненням і висушуванням щитовидних залоз забійної худоби.

  • Жовтувато-сірий порошок зі слабким запахом, характерним для висушених тваринних тканин.

  • Не розчинний у воді та інших розчинниках, розчинний в лугах та карбонатах (кислотні властивості).

  • Зберігають у добре закупорених склянках із темного скла.

  • Застосовують при гіпофункції щитовидної залози, що призводить до гіпотиреозу, мікседеми, кретинізму, ожиріння або ендемічного зобу. В.р.д.–0,3 г; в.д.д.–1,0 г.



Ідентифікація тиреоїдину

  • Білок виявляють за утворенням жовтого кольору після кип'ятіння препарату в розчині лугу. При подальшому додаванні розведеної кислоти сульфатної розчин знебарвлюється і випадає білий колоїдний осад.

  • Для виявлення органічно зв'язаного йоду препарат попередньо руйнують , прожарюючи з сумішшю KNO3 і Na2CO3. Йодиди, що утворилися, екстрагують водою та ідентифікують за реакцією окиснення хлораміном у середовищі HCl. Йод, що виділився, забарвлює хлороформний шар у червоно-фіолетовий колір.



Спалюють тиреоїдин з киснем в колбі. Як поглинальну суміш використовують розчин крохмалю, що містить 0,2% кислоти сульфамінової. Йод, що утворився при спалюванні, забарвлює поглинальний шар в синій колір.

  • Спалюють тиреоїдин з киснем в колбі. Як поглинальну суміш використовують розчин крохмалю, що містить 0,2% кислоти сульфамінової. Йод, що утворився при спалюванні, забарвлює поглинальний шар в синій колір.

  • Реакція на фенольний гідроксил з FeCl3.

  • Кількісне визначення тиреоїдину

  • У тиреоїдині встановлюють вміст органічно зв'язаного йоду.

  • Мінералізацію проводять пергідролем у присутності концентрованої H2SO4 (ДФ Х). Відбувається утворення йодидів і часткове окиснення їх до йодатів. Йодиди окиснюють до йодатів р-м KMnO4:



Надлишок KMnO4 видаляють розчином NaNO3:

  • Надлишок KMnO4 видаляють розчином NaNO3:

  • Можливий надлишок нітритів руйнують сечовиною:

  • У розчині залишається тільки один окисник – кислота йодатна в кількості, еквівалентній вмісту йоду в наважці тиреоїдину. Додають розчин КІ і йод, що виділився, відтитровують розчином Na2S2O3:

  • Тиреоїдин має містити 0,17-0,23% йоду. Ем=1/6Ам(І).



Мінералізацію проводять спалюванням в колбі з киснем (ДФ ХІ):

  • Мінералізацію проводять спалюванням в колбі з киснем (ДФ ХІ):

  • RСН2І + О2 → І2 + СО2 + Н2О

  • Йод, що виділився, поглинається NаОН:

  • І2 + 2NаОН → NaІO + NaІ + Н2О

  • Для окиснення утворених йодидів (після відмивання колби, шліфа, спіралі водою) в колбу вносять розчин ацетату брому до жовтого кольору:

  • 2Br+(СH3СOO)- + NaІ + Н2О → Br2 + NaІO + 2CH3СОOH

  • NaІO + NaІ + 5Br2 + 5Н2О → 2NaІO3 + 10HBr

  • Потім додають концентровану форміатну кислоту до знебарвлення розчину:

  • НСООН + Br2 → 2NaBr + СО2

  • Залишкові сліди брому відсмоктують водоструйним насосом.



При згоранні тиреоїдину утворюються також оксиди Нітрогену, які, розчиняючись в розчині NаОН, перетворюються в нітрит-іони. Для їх видалення додають в реакційну суміш 3% розчин сульфамінової кислоти : H2N-SO2OH + HNO2 → H2SO4 + N2 + Н2О

  • При згоранні тиреоїдину утворюються також оксиди Нітрогену, які, розчиняючись в розчині NаОН, перетворюються в нітрит-іони. Для їх видалення додають в реакційну суміш 3% розчин сульфамінової кислоти : H2N-SO2OH + HNO2 → H2SO4 + N2 + Н2О

  • Таким чином, видаляють всі окисники, крім йодатів, еквівалентних вмісту зв'язаного йоду в наважці. Після цього в колбу додають 1 г КІ, який взаємодіячи з йодатом, виділяє еквівалентну кількість йоду. Його титрують 0,005 М розчином Na2S2O3 (індикатор – крохмаль):

  • 2NaІO3 + 10КІ + 6H2SO4 → 6І2 + Na2SО4 + 5K2SO4 + 6Н2О

  • I2 + 2 Na2S2O3 → NaІ + Na2S4O6

  • Паралельно проводять контрольний дослід (без спалювання). Ем=1/6Ам(І).



Левотироксину натрієва сіль (ДФУ) Levothyroxinum natricum

  • Натрію (2S)-2-аміно-3-[4-(4-гідрокси-3,5-дийодфенокси)-3,5-дийодфеніл] пропаноату гідрат

  • Синтетичний лівообертаючий ізомер тироксину (L-тироксин).

  • Властивості. Дрібнокристалічний порошок майже білого або злегка коричнево-жовтого кольору. Д.м.р. у воді, м.р. в 96% етанолі, пр.н.р. в ефірі. Розчиняється в розведених розчинах лугів.



Ліотироніну натрієва сіль (ДФУ) Liothyroninum natriсum

  • Натрію (2S)-2-аміно-3-[4-(4-гідрокси-3-йодфенокси)-3,5-дийодфеніл] пропаноат

  • Синтетичний аналог трийодтироніну в 5 раз сильніший за L-тироксин.

  • Властивості. Білий або злегка забарвлений порошок. Пр.н.р. у воді, м.р. в 96% етанолі. Розчиняється в розведених розчинах лугів.



Ідентифікація натрієвих солей

  • Левотироксину

  • Питоме оптичне обертання

  • ІЧ - спектроскопія

  • ТШХ



Кількісне визначення

  • Кількісне визначення

  • 1. Обидва препарати визначають методом рідинної хроматографії.

  • 2. Спалювання в колбі з киснем, використовуючи для поглинання NaOH. Далі йодометрія (див. тиреоїдин).

  • 3. Метод, оснований на дегалогенуванні при нагріванні з цинковим порошком в лужному середовищі:

  • Потім виконують аргентометричне титрування утворених йодид-іонів (індикатор - еозинат натрію). Ем=1/4М.м.

  • 4КІ + 4AgNO3 → 4AgI + 4KNO3



Зберігання – в повітронепроникних контейнерах. У захищеному від світла місці, при 2-8 0С.

  • Зберігання – в повітронепроникних контейнерах. У захищеному від світла місці, при 2-8 0С.

  • Лікарські препарати синтетичних аналогів тиреоїдину:

  • L – тироксин (левотироксин) ( БХ, Фармак) 50 мкг і 100 мкг №50.

  • Трийодтиронін (БХ) - ліотиронін

  • Новотірал (левотироксин + ліотиронін)

  • Тиратрікол (Тріакан) – 3,5,3’- трийодтирооцтова кислота – фізіологічний метаболіт ліотироніну.

  • Йодтірокс – левотироксин + КІ

  • Антитиреоїдні засоби (для лікування токсичного зобу) – мерказоліл (тіамазол), метизол.



Гормони мозкового шару наднирників

  • Наднирники – парні залози, які складаються з двох шарів: коркового і мозкового (внутрішнього). Мозковий шар виробляє гормон адреналін і супутній до нього норадреналін, а корковий шар – близько 40 різних гормонів, які називають кортикостероїдами.

  • Адреналін вперше виділив російський вчений М.О. Цибульський в кінці ХІХ ст., а в 1903 р. була встановлена його структура, яку підтвердили синтезом.

  • Сировиною для отримання адреналіну і кортикостероїдів є наднирники забійної худоби. Так з 45 кг наднирників отримують всього 9,5 г чистого адреналіну. Тому в теперішній час препарати гормонів наднирників отримують тільки синтетично.



В медичній практиці використовують адреналіну гідрохлорид, адреналіну гідротартрат, норадреналіну гідротартрат та їх синтетичні аналоги – мезатон (фенілефрин), ізадрин.

  • В медичній практиці використовують адреналіну гідрохлорид, адреналіну гідротартрат, норадреналіну гідротартрат та їх синтетичні аналоги – мезатон (фенілефрин), ізадрин.

  • Властивості. Адреналіну і норадреналіну гідротартрати – білі або білі з жовтуватим відтінком кристалічні речовини без запаху. Легко розчинні у воді, практично не розчинні в ефірі і хлороформі, мало розчинні в етанолі. Подібно до інших фенолів, ці сполуки розчиняються в розчинах лугів, здатні окиснюватися. Під дією світла та кисню повітря утворюють забарвлені продукти окиснення. Амфотерні властивості. Як двохатомний фенол легко окислюється і є добрим відновником. Природній адреналін – лівообертаючий, синтетичний – рацемат.



Адреналіну тартрат (Adrenalinі tartras)(ДФУ) Epinephrine bitartrate*

  • (1R)-1 -(3,4-Дигідроксифеніл)-2-(метиламіно)етанолу гідроген

  • (2R,ЗR)-2,3-дигідроксибутандіоат



Норадреналіну гідротартрат (Noradrenalini hydrotartras) Levarterenol bitartrate*



Схема синтезу препаратів адреналіну і норадреналіну

  • Отриманий в результаті синтезу рацемат розділяють за допомогою тартратної кислоти, використовуючи різну розчинність гідротартратів у спирті. Лівообертаючий ізомер тартрату не розчинний в спирті, правообертаючий – розчинний.



Ідентифікація

  • За фізико-хімічними константами: питоме обертання після попереднього переведення в хлоридну сіль, УФ- та ІЧ-спектроскопія.

  • До водного розчину субстанції додають розчин діетокситетрагідрофурану в кислоті ацетатній концентрованій і нагрівають. До охолодженого розчину додають розчин диметиламінобензальдегіду у суміші кислоти хлоридної та ацетатної. Одержаний і холостий розчини мають бути забарвлені в однаковий жовтий колір.

  • Окиснення 0,1М розчином йоду в буферних розчинах з рН 3,56 і 6,5.

  • Адреналін у цих умовах утворює адренохром, який надає розчину темно-червоне (рН 3,56) (ДФУ) або червоно-фіолетове (рН 6,5) забарвлення.

  • Норадреналін утворює норадренохром (червоно-фіолетове кольору) тільки в розчинах, які мають рН 6,5



Реакція на тартрати: субстанцію нагрівають з калій бромідом і резорцином в присутності кислоти сульфатної концентрованої; з'являється темно-синє забарвлення. Після охолодження дають воду; забарвлення змінюється на червоне:

  • Реакція на тартрати: субстанцію нагрівають з калій бромідом і резорцином в присутності кислоти сульфатної концентрованої; з'являється темно-синє забарвлення. Після охолодження дають воду; забарвлення змінюється на червоне:





Нефармакопейні реакції:

  • Нефармакопейні реакції:

  • З розчином FeCl3 адреналін і норадреналін утворюють смарагдово-зелене забарвлення, що переходить від додавання краплі розчину амоніаку у вишнево-червоне, потім в оранжево-червоне.

  • На тартрат-іон реакція з солями калію.

  • З реактивом Толленса (відновлення Ag з амоніачного розчину).

  • З реактивом Фелінга (оранжево-червоний осад Cu2O).

  • Кольорова реакція з 1,2-динітробензолом – синьо-фіолетове забарвлення.



У лужному середовищі розчин адреналіну окиснюється киснем повітря з утворенням адренолютину – з'являється жовто-зелена флуоресценція:

  • У лужному середовищі розчин адреналіну окиснюється киснем повітря з утворенням адренолютину – з'являється жовто-зелена флуоресценція:

  • При нагріванні з NaOH або KOH адреналін і норадреналін зазнають гідрамінового розщеплення, утворюючи 3,4-діоксиацетофенон і метиламін або амоніак:



Випробування на чистоту

  • Випробування на чистоту

  • УФ- спектрофотометрично визначають в адреналіну тартраті адреналон, в норадреналіну гідротартраті – норадреналон; в в адреналіну тартраті норадреналін визначають методом ТШХ.

  • Кількісне визначення адреналіну та норадреналіну гідротартратів

  • (ДФУ) Ацидиметрія в неводному середовищі. Титрують в середовищі концентрованої ацетатної кислоти, індикатор - кристалічний фіолетовий (титрують до блакитно-зеленого забарвлення). Ем = М.м.



  • Вміст препаратів у розчинах для ін'єкцій визначають методом фотоколориметрії (кольорові реакції з ферум-цитратним реактивом; 2,4-динітробензолом).



Зберігання

  • У захищеному від світла місці, в повітронепроникному контейнері. Легко окиснюється під дією світла і кисню повітря, тому для стабілізації ін'єкційних розчинів адреналіну і норадреналіну гідротартратів додають відновник - 0,1% розчин натрію метабісульфіту (дисульфіту) Na2S2O5.

  • Застосування

  • Адреналіну і норадреналіну гідротартрати використовують як адреноміметичні (судинозвужувальні) засоби. Їх препарати призначають при колапсі, різкому зниженні артеріального тиску в результаті травм, отруєнь, при хірургічних втручаннях, для зменшення кровотеч і при втратах крові.

  • Адреналіну гідротартрат вводять п/шк у вигляді 0,18% розчину по 0,1-0,5 мл; норадреналіну гідротартрат – в/в у вигляді 0,2% розчину. В очній (розширяє зіницю) і лор-практиці використовують 0,1% розчин адреналіну.



Мезатон (Mesatonum) Фенілефрину гідрохлорид*

  • 1-(м-Оксифеніл)-2-метиламіноетанолу гідрохлорид

  • Синтетичний аналог адреналіну.

  • Властивості. Білий або білий з слабо-жовтим відтінком кристалічний порошок, без запаху. Температура плавлення 141-145 °С. Л. р. у воді, 96% етанолі, лугах, пр.н.р. в ефірі і хлороформі. Під дією кисню повітря та світла утворюються забарвлені продукти.



Ідентифікація мезатону

  • З FeCl3 (на фенольний гідроксил) – фіолетове забарвлення.

  • Реакції на хлориди.

  • З CuSO4 в присутності NaOH мезатон утворює комплекс синьо-фіолетового кольору, який, на відміну від ефедрину, не розчиняється в ефірі.



Кількісне визначення мезатону

  • Зворотна броматометрія. Індикатор – крохмаль. Паралельно проводять контрольний дослід.

  • Ем = 1/6 М.м.



Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності меркурію (ІІ) ацетату. Ем = М.м.

  • Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності меркурію (ІІ) ацетату. Ем = М.м.

  • Алкаліметрія. Ем = М.м.

  • Аргентометрія. Ем = М.м.

  • Меркуриметрія. Ем = М.м.

  • Застосування

  • Адреноміметичний (судинозвужувальний) засіб.

  • Випуск. Розчин для ін'єкцій 1% 1,0 №10: Мезатон-ДНЦЛЗ, Мезафетон-Дарниця. Назол-бебі – краплі 0,125% 15 мл. Комплексні препарати: Фармацитрон (10 мг), Колдрекс (10мг), Колдфлю, Ринза, Терафлю, Антифлу, Антикатарал.



Ізадрин (Isadrinum) Ізопреналіну гідрохлорид*

  • 1-(3,4-діоксифеніл)-2-ізопропіламіноетанолу г/хл

  • Синтетичний аналог адреналіну.

  • Властивості. Білий кристалічний порошок, л. р. у воді. Температура плавлення 167-169 °С. Під дією кисню повітря та світла легко оксидується і стає рожевим.

  • Адреноміметичний засіб. На відміну від адреналіну, сильно розширяє бронхи, слабо звужує судини. Застосовують при бронхіальній астмі. Вводять інгаляційно по 1 мл 0,5% розчину.



Ідентифікація ізадрину

  • ІЧ- і УФ-спектроскопія.

  • Реакції на хлориди.

  • З FeCl3 – зелене забарвлення, яке при додаванні NaHCO3 переходить в синє, а потім у червоне.

  • Препарат розчиняють у двох буферних розчинах, рН яких дорівнює 3,5 і6,5. При змішуванні цих розчинів з 0,05 М розчином йоду і знебарвленні надлишку йоду через 5 хв. перший розчин стає інтенсивно-червоним, а другий – червоно-фіолетовим (відмінність від норадреналіну).

  • З HNO2 – брудно-фіолетове забарвлення.

  • Реакція азосполучення (на фенольний радикал) – вишнево-червоне забарвлення.

  • З лужним розчином CuSO4 – комплекс темно-зеленого кольору.

  • Кількісне визначення ізадрину

  • Визначення нітрогену методом К’єльдаля. Ем = М.м.

  • Ацидиметрія неводне середовище. Ем = М.м



Гормони підшлункової залози Інсулін

  • Інсулін – гормон, який виробляється островками Лангерганса підшлункової залози (від лат. insula - островок).

  • Має велике значення на вуглеводневий обмін організму. При введенні інсуліну в кров різко падає вміст цукру в крові. Застосовують при лікуванні цукрового діабету.

  • Інсулін отримують екстракцією підшлункової залози забійної худоби. Це кристалічний порошок, добре розчинний у воді. Вперше добув Ебел в 1925 р.

  • Фармацевтичним препаратом є інсулін для ін'єкцій (Insulinum pro injectionibus), який готують розчиненням кристалічного порошку інсуліну в воді, підкисленій HCl. Для консервування до розчину інсуліну добавляють 0,3% розчину трикрезолу.



Препарат є прозорою, безколірною або злегка жовтуватого кольору рідиною кислої реакції (рН 2,5-3,5), з запахом консерванту.

  • Препарат є прозорою, безколірною або злегка жовтуватого кольору рідиною кислої реакції (рН 2,5-3,5), з запахом консерванту.

  • За хімічною структурою інсулін – високомолекулярна сполука білкового характеру. Емпірична формула його С254H337N65S6. Молекулярна маса – 5733,5.

  • Сенджер в 1945-1956 роках вперше встановив хімічну структуру інсуліну. При оксидації надмурашиною кислотою HCOOOH він розділив мономер на два пептиди – пептид А складається з 21 амінокислоти, пептид Б – з 30 амінокислот.

  • Розміщення амінокислот у молекулі інсуліну не має закономірної послідовності. Цей білок має унікальну, тільки для нього характерну структуру.

  • Інсуліни тварин мають таку саму структуру пептиду Б, але трохи відрізняються структурою пептиду А. Так інсулін свині має в положенні 8 треонін (замість аланіну), а в положенні 10 – ізолейцин (замість валіну).





Для ідентифікації до препарату додають краплями розчин NaOH розв. – утворюється осад у вигляді пластівців, який розчиняється при підкисленні.

  • Для ідентифікації до препарату додають краплями розчин NaOH розв. – утворюється осад у вигляді пластівців, який розчиняється при підкисленні.

  • Інсулін легко руйнується під впливом травних ферментів, тому не його не приймають per os.

  • Вводять п/ш, в/м. 1 МО = 0,045 мг кристалічного інсуліну. Інсулінові шприци 100 ОД/мл і 40 ОД/мл.

  • Випускають в стерильних флаконах по 5, і 10 мл, закритих резиновими ковпачками. 10 мл рідини – 20 або 40 МО.

  • Препарат зберігає свою активність 1,5 роки при зберіганні його в прохолодному місці.

  • Інсуліни є короткої (Фармасулін Н людс., Хімулін регуляр людс., Хумудар Р людс., свинячі) та середньої (Фармасулін НL людс., Хімулін НПХ, Хумодар Б, Б-інсулін свин.) дії.





Каталог: data -> kafedra -> internal -> pharma 2 -> presentations
presentations -> Доц., к фарм н. Поляк О. Б. План лекції
presentations -> Загальна характеристика вуглеводів, джерела їх одержання, властивості, якісний і кількісний аналіз, зберігання і застосування. Дубильні речовини
presentations -> Антибіотики ароматичного ряду: синтез, стереоізомерія, методи аналізу. Антибіотики гетероциклічної будови: β-лактамні антибіотики
presentations -> Лекція №29 Алкалоїди як лікарські речовини. Джерела одержання, методи встановлення будови. Їх хімічна класифікація, загальні методи якісного й кількісного визначення. Алкалоїди, похідні імідазолу, піролізидину, хінолізи(ди)
presentations -> Лекція 16 Лікарські засоби з групи п ятичленних гетероциклічних сполук похідні піразолону, піразолідиндіону, імідазолу, бензімідазолу
presentations -> Полуменевий емісійний аналіз: теоретичні основи, принципова схема, якісний і кількісний аналіз; застосування
presentations -> Класифікація, переваги і недоліки фізико-хімічних методів аналізу. Класифікація, переваги і недоліки фізико-хімічних методів аналізу


Поділіться з Вашими друзьями:




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2022
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка