Лекція №10 Проблеми і підходи до створення аналогів природних біологічно активних сполук



Дата конвертації26.12.2016
Розмір445 b.
#13778
ТипЛекція


Лекція №10

  • Проблеми і підходи до створення аналогів природних біологічно активних сполук.

  • к. фарм. н. Поляк О.Б.


Не дивлячись на велику кількість лікарських засобів, які застосовують в теперішній час в хіміотерапії, необхідно шукати нові сполуки для лікування хвороби Альцгеймера, артриту, хвороби Паркінсона, різних видів раку, цирозу, СНІДу, генітального герпесу, грипу і інших патологій, для яких ще не знайдено ефективних засобів.

  • Не дивлячись на велику кількість лікарських засобів, які застосовують в теперішній час в хіміотерапії, необхідно шукати нові сполуки для лікування хвороби Альцгеймера, артриту, хвороби Паркінсона, різних видів раку, цирозу, СНІДу, генітального герпесу, грипу і інших патологій, для яких ще не знайдено ефективних засобів.

  • Оригінальні, вперше запатентовані фірмою-розробником і випущені на ринок лікарські засоби у США, а слідом за ними і у всьому світі, прийнято називати "брендами" (від First Brand - перша фабрична марка). Строк дії патентного захисту в США складає 17 років, у країнах Європи - 20. У цей час інші компанії можуть випускати цей лікарський засіб лише після придбання ліцензії. Після закінчення терміну дії патенту будь-яка фармацевтична компанія може випускати той самий лікарський засіб за своєю технологією і під своєю торгівельною назвою. Такі лікарські засоби називають "дженериками". У США жорсткі вимоги стандартів внутрішнього законодавства змушують фірму-виробника дженериків досягати мінімум 92-98 % ефективності по відношенню до бренда, після чого до назви препарату додається абревіатура NBE (National Brand Equivalent), що означає рівнозначність марці.



Серед переваг ліків-дженериків називають те, що за час їх використання (близько 20 років) стають відомі особливості їх фармакологічної дії, всі плюси і мінуси. З цим пов'язаний ще один шлях створення нових ліків — нове застосування вже відомих лікарських речовин. В процесі застосування антигельмінтного лікарського засобу левамізолу (декарісу) було встановлено, що він може виступати в ролі імуномодулятора посилювати слабку реакцію клітинного імунітету, послаблювати сильну і не впливати на нормальну. Мідантан, запропонований спочатку як противірусний засіб, зараз використовується для лікування паркінсонізму.

  • Серед переваг ліків-дженериків називають те, що за час їх використання (близько 20 років) стають відомі особливості їх фармакологічної дії, всі плюси і мінуси. З цим пов'язаний ще один шлях створення нових ліків — нове застосування вже відомих лікарських речовин. В процесі застосування антигельмінтного лікарського засобу левамізолу (декарісу) було встановлено, що він може виступати в ролі імуномодулятора посилювати слабку реакцію клітинного імунітету, послаблювати сильну і не впливати на нормальну. Мідантан, запропонований спочатку як противірусний засіб, зараз використовується для лікування паркінсонізму.

  • Найбільш вдалим у цьому відношенні є силденафілу цитрат, який спочатку використовувався як серцево-судинний засіб, а зараз відомий усьому світу як "Віагра".



Одним із традиційних, але досі не вичерпаних джерел пошуку нових лікарських речовин є рослинна сировина. Дослідження ще не вивчених лікарських рослин, які застосовуються в народній медицині, дослідження видів, близьких до тих, що вже застосовуються в медичній практиці, поглиблене вивчення недостатньо досліджених видів рослинної сировини дозволяє виявити і поділити на окремі компоненти суми біологічно активних речовин з цінною фармакологічною дією. В деяких випадках, коли структура виділених речовин достатньо проста, в подальшому переходять до їх синтезу, який у багатьох випадках економічно доцільніший. Так, вже зараз синтезують деякі алкалоїди, вітаміни, антибіотики, компоненти ефірних олій.

  • Одним із традиційних, але досі не вичерпаних джерел пошуку нових лікарських речовин є рослинна сировина. Дослідження ще не вивчених лікарських рослин, які застосовуються в народній медицині, дослідження видів, близьких до тих, що вже застосовуються в медичній практиці, поглиблене вивчення недостатньо досліджених видів рослинної сировини дозволяє виявити і поділити на окремі компоненти суми біологічно активних речовин з цінною фармакологічною дією. В деяких випадках, коли структура виділених речовин достатньо проста, в подальшому переходять до їх синтезу, який у багатьох випадках економічно доцільніший. Так, вже зараз синтезують деякі алкалоїди, вітаміни, антибіотики, компоненти ефірних олій.

  • Дуже перспективним джерелом біологічно активних речовин обіцяє стати щойно розпочате дослідження гідробіонтів - організмів, що мешкають у водній стихії (водоростей, коралів, молюсків, риб і т. п.). їх дослідження вже дало перші багатообіцяючі результати: так, із тканин деяких видів акул виділено новий антибіотик скваламін, а з певних видів австралійських коралів виділено речовини з високою протипухлинною активністю.



Одним зі шляхів створення нових лікарських речовин є модифікація структури природних біологічно активних речовин.

  • Одним зі шляхів створення нових лікарських речовин є модифікація структури природних біологічно активних речовин.

  • Так, бромуванням відомого лікарського засобу камфори за аналогією з неорганічними бромідами отримали заспокійливий лікарський засіб бромкамфору.

  • Етилування морфіну гідрохлориду дозволило отримати етилморфіну гідрохлорид (діонін) - протикашльовий і офтальмологічний засіб.



Модифікація структури атропіну - естерифікація спирту тропіну іншими кислотами - призвела до появи таких лікарських засобів, як гоматропін, тропацин, тропафен.

  • Модифікація структури атропіну - естерифікація спирту тропіну іншими кислотами - призвела до появи таких лікарських засобів, як гоматропін, тропацин, тропафен.

  • Алкілуванням пуринових алкалоїдів теофіліну і теоброміну отримано дипрофілін, ксантинолу нікотинат, пентоксифілін.



Введенням оксіетильних груп у біофлавоноїд рутин синтезовано відомий ангіопротектор троксевазин:

  • Введенням оксіетильних груп у біофлавоноїд рутин синтезовано відомий ангіопротектор троксевазин:



Одразу після виявлення перших стероїдних гормонів з'ясувалося, що їх вміст у тваринній сировині дуже низький, а виділення має значні труднощі, тому зараз їх отримують синтетично. Як сировину використовують природні сполуки, що вже мають стероїдний цикл - холестерин, алкалоїд соласодин або сапонін діосген.

  • Одразу після виявлення перших стероїдних гормонів з'ясувалося, що їх вміст у тваринній сировині дуже низький, а виділення має значні труднощі, тому зараз їх отримують синтетично. Як сировину використовують природні сполуки, що вже мають стероїдний цикл - холестерин, алкалоїд соласодин або сапонін діосген.





В процесі медичного застосування глюкокортикостероїдів як протизапальних, протиалергічних, десенсибілізуючих засобів з'ясувалося, що їх вплив на вуглеводний і жировий обмін викликає шкідливу побічну дію. Модифікація структури кортикостероїдів дозволила отримати сполуки, активність яких у десятки і сотні разів перевищує кортизон при практично повній відсутності впливу на вуглеводний обмін; до них належать, зокрема, фторовані похідні (дексаметазон, тріамцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуметазону півалат).

  • В процесі медичного застосування глюкокортикостероїдів як протизапальних, протиалергічних, десенсибілізуючих засобів з'ясувалося, що їх вплив на вуглеводний і жировий обмін викликає шкідливу побічну дію. Модифікація структури кортикостероїдів дозволила отримати сполуки, активність яких у десятки і сотні разів перевищує кортизон при практично повній відсутності впливу на вуглеводний обмін; до них належать, зокрема, фторовані похідні (дексаметазон, тріамцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуметазону півалат).



Паралельно модифікація структури дозволила отримати анаболіки, які не мають андрогенного ефекту, а також значно активніші гестагени і естрогени, що використовуються у протизаплідних таблетках.

  • Паралельно модифікація структури дозволила отримати анаболіки, які не мають андрогенного ефекту, а також значно активніші гестагени і естрогени, що використовуються у протизаплідних таблетках.

  • Наприклад, етинілестрадіол добувають взаємодією естрону з калію ацетиленідом КС≡СН у рідкому амоніаку. Феноболін добувають з естрону через метиловий етер естрадіолу з наступним відновленням ароматичного циклу літієм в рідкому амоніаку при наявності етанолу і кислотним гідролізом. Утворений 19-нортестостерон естерифікують фенілпропановою кислотою.



Широке застосування антибіотиків досить швидко призвело до появи штамів мікроорганізмів, стійких до їх впливу. Це, в свою чергу, спонукало вчених модифікувати структуру природних антибіотиків у пошуках більш стійких речовин із широким спектром дії, активних щодо резистентних форм. Серед β-лaктaмниx антибіотиків природні сполуки вже майже не застосовуються, їх замінили лікарські засоби третього і четвертого поколінь.

  • Широке застосування антибіотиків досить швидко призвело до появи штамів мікроорганізмів, стійких до їх впливу. Це, в свою чергу, спонукало вчених модифікувати структуру природних антибіотиків у пошуках більш стійких речовин із широким спектром дії, активних щодо резистентних форм. Серед β-лaктaмниx антибіотиків природні сполуки вже майже не застосовуються, їх замінили лікарські засоби третього і четвертого поколінь.

  • Дуже близьким до модифікації природних сполук способом пошуку нових ліків є створення синтетичних засобів, близьких за структурою до природних сполук. Зокрема, аналогом природного алкалоїду папаверину, що має спазмолітичну дію, є синтетичний дротаверину гідрохлорид (НО-ШПА). Аналогом нестійкого до окиснення адреналіну є синтетичний мезатон і ціла низка β-адреностимуляторів (ізадрин, орципреналін, сальбутамол і т.ін.). Виділення фармакофору в структурі кокаїну дозволило створити ряд місцевих анестетиків - анестезин, новокаїн, дикаїн і т. д.





Найбільш поширеним є емпіричний пошук нових лікарських засобів, який здійснюється методом проб і помилок (метод "наукового тику"). Виходячи з певних емпірично встановлених закономірностей та уявлень про вплив на біологічну активність тих або інших функціональних груп синтезується певна велика кількість нових сполук, які піддають скринінгу (просіюванню), тобто перевіряють на біологічну активність за кількома (бажано якомога більше) тестами з метою виявлення найбільш активних. Уперше скринінг у створенні лікарських засобів застосував П. Еріх на початку XX сторіччя, коли займався пошуком протисифілітичних засобів у ряді органічних сполук арсену. Зараз статистика свідчить, що лише приблизно одна з 50-70 тисяч синтезованих сполук при умові витрати 300-500 мільйонів доларів має шанс стати брендом.

  • Найбільш поширеним є емпіричний пошук нових лікарських засобів, який здійснюється методом проб і помилок (метод "наукового тику"). Виходячи з певних емпірично встановлених закономірностей та уявлень про вплив на біологічну активність тих або інших функціональних груп синтезується певна велика кількість нових сполук, які піддають скринінгу (просіюванню), тобто перевіряють на біологічну активність за кількома (бажано якомога більше) тестами з метою виявлення найбільш активних. Уперше скринінг у створенні лікарських засобів застосував П. Еріх на початку XX сторіччя, коли займався пошуком протисифілітичних засобів у ряді органічних сполук арсену. Зараз статистика свідчить, що лише приблизно одна з 50-70 тисяч синтезованих сполук при умові витрати 300-500 мільйонів доларів має шанс стати брендом.



В сучасному світі розроблено так званий тотальний, поточний або суцільний скринінг (High Throughput Screening) який полягає в масовій перевірці біологічної активності всіх синтезованих з будь-якою метою (наприклад як пестицид або стабілізатор пластмас) хімічних сполук. У багатьох фармацевтичних центрах речовину тестують по 30-70 і більше видах специфічної біологічної активності. В цих випробовуваннях відкидаються неактивні, малоактивні, токсичні, занадто дорогі або трудомісткі сполуки. При виявленні терапевтичного ефекту відбирають сполуку-лідер {lead compound), яку піддають поглибленому вивченню. Паралельно синтезують споріднені сполуки (аналоги) для виявлення в цьому ряду найбільш активної і безпечної речовини.

  • В сучасному світі розроблено так званий тотальний, поточний або суцільний скринінг (High Throughput Screening) який полягає в масовій перевірці біологічної активності всіх синтезованих з будь-якою метою (наприклад як пестицид або стабілізатор пластмас) хімічних сполук. У багатьох фармацевтичних центрах речовину тестують по 30-70 і більше видах специфічної біологічної активності. В цих випробовуваннях відкидаються неактивні, малоактивні, токсичні, занадто дорогі або трудомісткі сполуки. При виявленні терапевтичного ефекту відбирають сполуку-лідер {lead compound), яку піддають поглибленому вивченню. Паралельно синтезують споріднені сполуки (аналоги) для виявлення в цьому ряду найбільш активної і безпечної речовини.

  • Розвиток методів суцільного скринінгу призвів до появи такого напрямку, як синтез "комбінаторних бібліотек" – великого ряду (іноді дуже великого) сполук, синтезованих однотипним методом з використанням серій однотипних реакцій. Ці сполуки далі піддають суцільному скринінгу. Іноді в ролі сполуки-лідера виступає лікарська речовина, вже випущена на ринок. Отримані структури, як правило, достатньо схожі на свій прототип (терапевтичні копії).



Під час пошуків структурних аналогів сполуки-лідера використовують певні емпірично встановлені закономірності - розгалуження ланцюга, введення ненасичених зв'язків підвищує активність; подовження ланцюга в гомологічному ряду має певний оптимум, після чого активність знижується; введення гідроксильних груп підвищує активність; введення карбоксильної групи також підвищує активність і розчинність. Надати сполуці розчинності у воді можна за допомогою введення до аміногрупи метансульфонатної групи (анальгін, стрептоцид розчинний) або етерифікацією спиртового гідроксилу залишком дикарбонової кислоти (левоміцетину сукцинат). Етерифікація спиртових гідроксилів призводить до пролонгації дії.

  • Під час пошуків структурних аналогів сполуки-лідера використовують певні емпірично встановлені закономірності - розгалуження ланцюга, введення ненасичених зв'язків підвищує активність; подовження ланцюга в гомологічному ряду має певний оптимум, після чого активність знижується; введення гідроксильних груп підвищує активність; введення карбоксильної групи також підвищує активність і розчинність. Надати сполуці розчинності у воді можна за допомогою введення до аміногрупи метансульфонатної групи (анальгін, стрептоцид розчинний) або етерифікацією спиртового гідроксилу залишком дикарбонової кислоти (левоміцетину сукцинат). Етерифікація спиртових гідроксилів призводить до пролонгації дії.

  • Зараз під час пошуків структурних аналогів сполуки-лідера використовують комп'ютерне моделювання на основі QSAR (Quantitative Structure -Activity Relationship) кількісного співвідношення структура - активність. За допомогою комп'ютерного моделювання метод розрахункового скринінгу дозволяє не лише відсіяти малоперспективні сполуки, але й дати рекомендації з цілеспрямованого синтезу.



Одним зі шляхів пошуку нових ліків є вивчення продуктів біотрансформації вже існуючих лікарських засобів в організмі. В рамках пошуку жарознижувальних засобів було досліджено анілін, який проявив відповідний ефект, але виявився дуже токсичним. Ацетилування аніліну дозволило знизити токсичність, і ацетанілід під назвою "антифібрин" довгий час застосовувався як жарознижувальний засіб. Дослідження біотрансформації ацетаніліду показало, що в організмі він спочатку гідролізується, а потім оксигенується до п-амінофенолу. Дослідження біологічної активності синтезованого п-амінофенолу і його ацетильного похідного показало високу активність, але через недостатнє очищення - досить високу токсичність. Тоді були синтезовані "проліки" – етильне похідне п-ацетамінофенолу - фенацетин, який в організмі гідролізується до п-амінофенолу. Довгий час він застосовувався в медичній практиці. Подальші дослідження, додаткове очищення дозволили встановити, що саме домішки, навіть і незначній кількості, надавали токсичності препарату, і в широку медичну практику повернувся один з лікарських засобів сучасності - парацетамол.

  • Одним зі шляхів пошуку нових ліків є вивчення продуктів біотрансформації вже існуючих лікарських засобів в організмі. В рамках пошуку жарознижувальних засобів було досліджено анілін, який проявив відповідний ефект, але виявився дуже токсичним. Ацетилування аніліну дозволило знизити токсичність, і ацетанілід під назвою "антифібрин" довгий час застосовувався як жарознижувальний засіб. Дослідження біотрансформації ацетаніліду показало, що в організмі він спочатку гідролізується, а потім оксигенується до п-амінофенолу. Дослідження біологічної активності синтезованого п-амінофенолу і його ацетильного похідного показало високу активність, але через недостатнє очищення - досить високу токсичність. Тоді були синтезовані "проліки" – етильне похідне п-ацетамінофенолу - фенацетин, який в організмі гідролізується до п-амінофенолу. Довгий час він застосовувався в медичній практиці. Подальші дослідження, додаткове очищення дозволили встановити, що саме домішки, навіть і незначній кількості, надавали токсичності препарату, і в широку медичну практику повернувся один з лікарських засобів сучасності - парацетамол.





Ще одним яскравим прикладом ролі вивчення продуктів біотрансформації у розробці нових лікарських засобів є історія створення сульфаніламідів. У 1932 році німецький вчений Герхард Домагк встановив, що синтезований ним шляхом азосполучення діазотованого 4-амінобензолсульфаміду з 1,3-діамінобензолом азобарвник сульфамідохризоїдин рятує від загибелі мишей, заражених смертельною дозою гемолітичного стрептокока. Лікарський засіб був впроваджений у медичну практику під назвою "пронтозил", "червоний стрептоцид". У 1935 році співробітниками інституту Л. Пастера було встановлено, що в організмі тварини пронтозил розщеплюється з утворенням двох продуктів - терапевтично активного сульфаніламіду і неактивного, але токсичного 1,2,4-триамінобензолу. Так було впроваджено у медичну практику білий стрептоцид, а слідом за ним - цілу низку сульфаніламідних засобів. Пізніше шляхом азосполучення діазотованих сульфаніламідних засобів з саліциловою кислотою були синтезовані лікарські сполуки салазо-ряду - сульфосалазин, салазопіридазин, салазодиметоксин, які використовуються для лікування неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона. Біохімічні дослідження показали, що в організмі він також відновлюється з утворенням двох компонентів - сульфаніламідного і 5-аміносаліцилової кислоти.

  • Ще одним яскравим прикладом ролі вивчення продуктів біотрансформації у розробці нових лікарських засобів є історія створення сульфаніламідів. У 1932 році німецький вчений Герхард Домагк встановив, що синтезований ним шляхом азосполучення діазотованого 4-амінобензолсульфаміду з 1,3-діамінобензолом азобарвник сульфамідохризоїдин рятує від загибелі мишей, заражених смертельною дозою гемолітичного стрептокока. Лікарський засіб був впроваджений у медичну практику під назвою "пронтозил", "червоний стрептоцид". У 1935 році співробітниками інституту Л. Пастера було встановлено, що в організмі тварини пронтозил розщеплюється з утворенням двох продуктів - терапевтично активного сульфаніламіду і неактивного, але токсичного 1,2,4-триамінобензолу. Так було впроваджено у медичну практику білий стрептоцид, а слідом за ним - цілу низку сульфаніламідних засобів. Пізніше шляхом азосполучення діазотованих сульфаніламідних засобів з саліциловою кислотою були синтезовані лікарські сполуки салазо-ряду - сульфосалазин, салазопіридазин, салазодиметоксин, які використовуються для лікування неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона. Біохімічні дослідження показали, що в організмі він також відновлюється з утворенням двох компонентів - сульфаніламідного і 5-аміносаліцилової кислоти.



Принцип створення "проліків" (pro-drugs) - сполук, які не мають виразної біологічної активності, але в організмі перетворюються в активні сполуки, вперше був сформульований М. В. Ненцьким у 1886 р. Аби зменшити подразливу дію саліцилової кислоти і токсичність фенолу, він отримав феноловий естер саліцилової кислоти, який у незмінному вигляді проходить через шлунок, а в лужному середовищі кишечнику гідролізується з утворенням саліцилової кислоти і фенолу, які проявляють антисептичну дію. Фенілсаліцилат і зараз застосовується для лікування колітів, ентероколітів та інших подібних захворювань.

  • Принцип створення "проліків" (pro-drugs) - сполук, які не мають виразної біологічної активності, але в організмі перетворюються в активні сполуки, вперше був сформульований М. В. Ненцьким у 1886 р. Аби зменшити подразливу дію саліцилової кислоти і токсичність фенолу, він отримав феноловий естер саліцилової кислоти, який у незмінному вигляді проходить через шлунок, а в лужному середовищі кишечнику гідролізується з утворенням саліцилової кислоти і фенолу, які проявляють антисептичну дію. Фенілсаліцилат і зараз застосовується для лікування колітів, ентероколітів та інших подібних захворювань.

  • Одним з останніх досягнень в галузі технологій на фармацевтичному ринку є створення оптично чистих хіральних лікарських речовин. Природний хлорамфенікол відповідає D (-) трео-ізомеру. Синтетична суміш D (-) і L (+) трео-ізомерів (рацемат) має вдвічі меншу активність при значно більшій токсичності і використовується зовнішньо у складі лікарського засобу "лінімент синтоміцину". Для виготовлення інших препаратів проводять розділення оптичних ізомерів і використовують D (-) трео-ізомер - левоміцетин. Відомо також що D (-) ізопреналін за бронхорозширювальним ефектом у 800 разів активніший від L (+) ізомера.





Правообертальний ізомер відомого протималярійного лівообертального алкалоїду хініну проявляє виразну антиаритмічну дію і є родоначальником антиаритмічних препаратів І класу.

  • Правообертальний ізомер відомого протималярійного лівообертального алкалоїду хініну проявляє виразну антиаритмічну дію і є родоначальником антиаритмічних препаратів І класу.

  • Цікавим напрямком у створенні лікарських препаратів є комбінування двох молекул, спрямованих на вирішення однієї проблеми на різних етапах. До складу комбінованого лікарського засобу "амоксиклав" входить клавуланова кислота, яка блокує бактеріальний фермент β-лактамазу і β-лактамний антибіотик амоксицилін, який після цього знищує мікроорганізм. Лікарський засіб "ко-тримоксазол" проявляє бактерицидний ефект за рахунок подвійної блокуючої дії на метаболізм бактерій: речовина з ряду сульфаніламідів сульфаметоксазол перешкоджає біосинтезу дигідрофолієвої кислоти, а триметаприм порушує наступну стадію метаболізму - відновлення дигідрофолієвої кислоти до необхідної для розвитку мікроорганізмів тетрагідрофолієвої. Об'єднання двох подібних фармакофорних груп в одну молекулу ковалентними зв'язками дає новий напрямок у створенні ліків - створення "подвійних ліків" (twin drugs).





Найуспішніші лікарські засоби XX ст.

  • Сульфаніламіди Пронтозил (стрептоцид) 1938 - Антибактерій-ний засіб1932р. - група Генріха Горлейна (I.G. Farben, Германія) запатентувала барвник пронтозил, як антибактерійний засіб 1933р. - Герхард Домагк встановив антистафілококову активність in vivo на мишах.

  • Пеніциліни Ампіцилін – Антибіотики - 1928р. - випадково Александром Флемінгом досліджений гриб Penicillium 1930р .- група Говарда Вальтера Флорі (Оксфорд) вирощувала культуру гриба, яку очистили і дослідили. Отримана невелика кількість коричневого порошку вбивала бактерії в культурі.

  • Дилантин, Фенітоїн (Дифенін) -1946-Parke-Davis- Протисудомний засіб - Середина 1930 p.p. - Грейсі Дж. Патнем (Бостон) досліджувала альтернативи фенобарбіталу у лікуванні епілептичних приступів. На запит Патнем, Парке-Девіс вислав їй 19 речовин,одна з яких (фенітоїн) давала результати на котах.

  • Valium Діазепам 1963 (Hoffman -La Roche) - Транквілізатор- 15.05.58 - запатентовано хлордіазепоксид (Stermbach) 1959 p. - одержано діазепам.



Дифенгідрамін (Димедрол) 1947- Parke-Davis – Н1-гістамінобло-катор1943р. -Джордж Райвешл (Univ.of Cincinatti) досліджує місцеві анестетики. Вілсоном Губером синтезував ряд речовин та відправив у Парке-Девіс (Детройт) на тестування. Одна з речовин проявила у тисячу разів більшу спорідненість до гістаміну, ніж всі попередньо досліджені речовини.

  • Дифенгідрамін (Димедрол) 1947- Parke-Davis – Н1-гістамінобло-катор1943р. -Джордж Райвешл (Univ.of Cincinatti) досліджує місцеві анестетики. Вілсоном Губером синтезував ряд речовин та відправив у Парке-Девіс (Детройт) на тестування. Одна з речовин проявила у тисячу разів більшу спорідненість до гістаміну, ніж всі попередньо досліджені речовини.

  • Ріталін (Метилфенідат) • 1950-Сіба - Наркотичний анальгетик, психомоторний стимулятор 1950р. - впроваджено групою Леонардо Паніззона (Лабораторія СІЬа, Базель).

  • Торазин Хлорпромазин (Аміназин) 1953-Rhone-Poulenc – Нейролептик - Науковці Rhone-Poulenc проводили пошук засобу, що пригнічує ЦНС для зменшення операційного шоку 1944р. - Проходить скринінг ряду фентіазинів, над якими працював Поль Карпентер. Синтезоване хлорпохідне промазину не тільки зменшує операційний шок, але і пре- і постопераційний стрес.

  • Ністатин -1954 Протигрибковий антибіотик - 1950 рр - Elizabeth Lee Hazen. Rachel Fuller Brown відкрили і впровадили антибіотик в медичну практику (ністатин запатентовано 25.06.57).



Ацетамінофен Парацетамол -1955 (McNeil Laboratories) Анальгетик. Антипіретик - 1877 р. - вперше синтезований (Morse, Німеччина). 1893 р. - впроваджений в медичну практику.

  • Ацетамінофен Парацетамол -1955 (McNeil Laboratories) Анальгетик. Антипіретик - 1877 р. - вперше синтезований (Morse, Німеччина). 1893 р. - впроваджений в медичну практику.

  • Lasix Фуросемід – Діуретик - 1952 p.-синтезовані 20 гетероциклічних сульфонамідів, серед яких ацетазоламід проявив найвищий діуретичний ефект (R.Roblin, J. Clapp, American Cyanamid's Lederle Division) 1962 p. - синтезовано фуросемід (Hoechst).

  • Cisplatin 1965 - Протипухлинний засіб - 1964 p. - виявлення протипухлинних властивостей похідних платини (В. Rosenberg, L. Van Camp, Т. Crigas, Michigan State University).

  • Tagamet Циметидин 1974 (Smith Kline & French) - Противиразковий засіб (Н2-блокатор)1964 p. - синтезовано перші антигістамінні засоби (J. Black, M. Parsons, Smith Kline & French) 1976 p. - впроваджено в медичну практику циметидин (R. Gannelin, G. Durrant, J. Emmett).



Методи контрацепції

  • Календарний метод контрацепції. Він ббазується на визначенні часу овуляції, яка спостерігається на 14 (+/- 2) день циклу, і обмеженням кількості статевих стосунків в овуляторний період. Враховуючи життєздатність яйцеклітини ( 48 годин) і сперматозоїдів ( 48 годин), слід уникати статевих зносин з 10 по 18 день циклу. Ректальна температура, перерваний статевий акт.

  • Бар'єрний метод контрацепції. Чоловічий захист - презерватив. Захищає не тільки від небажаної вагітності, але і від всіх інфекцій, що передаються статевим шляхом (ВІЛ-інфекція, гонорея, сифіліс і т. д.). Жіночий захист - діафрагма - гумове кільце з ковпачком, що має форму півкулі. Діафрагму вводять так, щоб закривши шийку матки, створити механічну перешкоду для проходження сперматозоїдів. У діафрагму можна ввести сперматоциди - хімічні засоби, які пригнічують рух сперматозоїдів і вбивають їх. Один із сперматоцидів - женол. Сперматоциди можуть бути у вигляді вагінальних таблеток, свічок, пасти, крему (Pharmatex, Patentex oval). Фарматекс (бензалконію хлорид) також володіє бактерицидною дією, до нього чутливі хламідії, мікоплазми, різні віруси, гонококи і т. ін. Нова Ринг – вагінальне кільце.



Хімічний метод.

  • Хімічний метод.

  • Вагінальні спермациди. У вигляді вагінальних кульок, таблеток, паст і розчинів. При використанні цих засобів утворюється пінна речовина, яка діє на сперматозоїди.

  • Спринцювання кислими розчинами: розчин ацетатної кислоти (1 ст. ложка столового оцту на 1 л води); 5% розчин боратної кислоти; розчин цитратної кислоти ( 1 лимон на 0.5 л води). Спринцювання слід проводити негайно після статевого акту.

  • Внутрішньоматкова контрацепція. Один з найбільш поширених методів запобігання вагітності в нашій країні. Проте за кордоном внутрішньоматкова контрацепція вже не користується популярністю. 70-80 % жінок використовують оральні контрацептиви. Внутрішньоматкові спіралі містять мідь, гестагени. Механізми дії: ВМС порушує імплантацію заплідненої яйцеклітини, що пов'язане з прискореною перистальтикою маткових труб і обумовленою цим неповноцінністю яйцеклітини або з відсутністю в ендометрії сприятливих для імплантації умов: мідь надає бактерицидну і спермицидну дія.

  • Хірургічні методи. Стерилізація чоловіків.

  • Стерилізація жінок. Можуть піддаватися жінки старші 35 років, що мають не менших двох дітей.



Оральні контрацептиви. Більше 120 видів гормональних контрацептивів. Пригнічують утворення і виділення гонадотропінів передньою долею гіпофіза, що обумовлює ановуляцію. Однією з найважливіших властивостей цих засобів є зворотність, тобто після припинення прийому можлива нормальна вагітність. Гормональні контрацептиви бувають у вигляді таблеток і капсул (депо), які імплантують підшкірно, забезпечуючи пролонгований ефект (5-7 років), протягом цього часу поступово, імпульсно виводиться в кров гестаген, що міститься в капсулі і підтримує стан інгібування овуляції. Препарат Норплант вводять підшкірно на внутрішню сторону передпліччя під місцевою анестезією.

  • Оральні контрацептиви. Більше 120 видів гормональних контрацептивів. Пригнічують утворення і виділення гонадотропінів передньою долею гіпофіза, що обумовлює ановуляцію. Однією з найважливіших властивостей цих засобів є зворотність, тобто після припинення прийому можлива нормальна вагітність. Гормональні контрацептиви бувають у вигляді таблеток і капсул (депо), які імплантують підшкірно, забезпечуючи пролонгований ефект (5-7 років), протягом цього часу поступово, імпульсно виводиться в кров гестаген, що міститься в капсулі і підтримує стан інгібування овуляції. Препарат Норплант вводять підшкірно на внутрішню сторону передпліччя під місцевою анестезією.

  • У 60-і роки американські учені Р. Пінкус і Гарсія виділили з мексиканського винограду речовину, яка володіла контрацептивним ефектом. На основі його почали виготовляти в подальшому оральні контрацептиви. Основні складові компоненти - естрогени і гестагени в різній пропорції. Естрогенний компонет – етинілестрадіол (ЕТЕД). Гестагени – норетістерон, левоноргестрел, дезогестрел, дієногест та ін. Точка дії естрогенів і гестагенів - гіпоталамус, гіпофіз. Естрогени і гестагени пригнічують вироблення лютеїнізуючого гормону, тим самим пригнічуючи овуляцію. Цей механізм дії властивий всім оральним контрацептивам.



Етинілестрадіол Норетістерон

  • Етинілестрадіол Норетістерон

  • Дієногест



Класифікація оральних контрацептивів

  • Комбіновані оральні контрацептиви. Складаються з комбінації естрогенного і гестагенного компонентів. Як правило, містять їх однакову кількість, або пропорція варіює залежно від фази менструального циклу. Тому розрізняють:

  • Монофазні препарати (містять гестагенів і естрогену однаково в кожній таблетці):

  • норетістерон і ЕТЕД (нон-овлон);

  • левоноргестрел і ЕТЕД (мікрогінон, мінізістон, ригевідон, овідон);

  • дезогестрел і ЕТЕД (марвелон, мерсілон, новінет, регулон);

  • гестоден і ЕТЕД (логест, мінесс, фемоден, ліндінет);

  • норгестимат і ЕТЕД (силест);

  • дроспіренон і ЕТЕД (ярина);

  • дієногест і ЕТЕД (жанін).

  • Для жінок, що мають вроджені ерозії шийки матки, мастопатії, фиброаденоматоз, оскільки вони сприяють епітелізації, знижують ризик розвитку раку яйників, молочних залоз.







Багатофазні: двофазні і трифазні (концентрація гормонів змінюється, тобто на початку циклу збільшується естрогенний компонент, потім починає наростати концентрація гестагенів) - підтримують нормальний менструальний цикл, тільки без овуляції.

  • Багатофазні: двофазні і трифазні (концентрація гормонів змінюється, тобто на початку циклу збільшується естрогенний компонент, потім починає наростати концентрація гестагенів) - підтримують нормальний менструальний цикл, тільки без овуляції.

  • Левоноргестрел і ЕТЕД (антеовін) – двофазний.

  • Левоноргестрел і ЕТЕД (три-регол, тризістон, триквілар).

  • Дезогестрел і ЕТЕД (три-мерсі).

  • Молоді жінки (до 18 років) надають перевагу трифазним препаратам, оскільки вони відновлюють регуляцію менструального циклу.

  • Міні-пілі. Містять мікродози гестагену. Препарат контінуїн (етинодіолу ацетат), екслютон (лінестренол). Призначають їх в безперервному режимі, щодня з 1 дня менструального циклу 6-12 місяців.

  • Контрацептивна дія основана на гальмуванні скоротливої активності маткових труб, підвищенні в'язкості слизу в каналі шийки матки, порушенні циклічних процесів в ендометрії.





Посткоїнтальні оральні контрацептиви. Рекомендуються жінкам, що живуть нерегулярним статевим життям. Це постинор ( 0,75 мг гестагену - левоноргестрелу). Приймають його через 8-10 хв. після статевого акту.

  • Посткоїнтальні оральні контрацептиви. Рекомендуються жінкам, що живуть нерегулярним статевим життям. Це постинор ( 0,75 мг гестагену - левоноргестрелу). Приймають його через 8-10 хв. після статевого акту.

  • Контрацептивна дія базується на запобіганні імплантації заплідненої яйцеклітини, внаслідок змін ендомтерію і його відторгнення, у відповідь на спад гормонів після прийому препарату. Багато побічних ефектів у вигляді порушення менструального циклу. Не рекомендується використання більше 4 таблеток протягом 1 року.

  • Контрацептиви пролонгованої дії.

  • Депо-провера (медроксипрогестерон) використовується найчастіше у жінок після пологів, коли менструальний цикл ще не відновлений. Депо-провера вводяться 1 раз на 3 місяці. Норплант - депо гестагену – левоноргестрелу поміщеного в капсулу (набір з 6 силіконових капсул довжиною 34 мм), імплантується підшкірно.

  • Контрацептив, що містить антиандроген – ципротенону ацетат 2 мг і естроген – ЕТЕД 35 мкг (діане–35).





Показання для використання оральних контрацептивів

  • Контрацепція, порушення менструального циклу.

  • Зниження ризику розвитку раку ендометрію.

  • Зниження частоти розвитку раку яйників, раку молочних залоз.

  • Побічні дії

  • Диспептичні розлади (нудота, блювота, дискомфорт).

  • Збільшення маси тіла.

  • Пастозність обличчя, кінцівок, набухання молочних залоз.

  • Збільшення концентрації ліпідів, холестерину.

  • Зміна реології крові (збільшення концентрації тромбоцитів, збільшення агрегації, що призводить до тромбоутворення).

  • Протипоказання

  • Вагітність, тромбоемболія, гормональнозалежні пухлини, захворювання печінки, серцево-судинні захворювання та ін.



Внутрішньоматкова контрацепція

  • Перші дослідження німецького ученого Рехтера датуються 1909 роком. Він вводив в порожнину матки шовкові нитки з метою контрацепції. У 1980 році Грефердер ввів дротинку з платини в порожнину матки. У 1960 році - бум внутрішньоматкової контрацепції, що пов'язано з появою пластполімерних сполук і виготовлення з них внутрішньоматкових спіралей різних форм. ВМС містить мідний дротик, оскільки доведено, що іони купруму затримують просування сперматозоїдів.

  • Умови

  • Повністю обстежена жінка. Контрацептив вводять на 4-5 день менструації, можливе введення після аборту, пологів. Протягом перших 10 днів потрібне спостереження, заборона статевих стосунків. ВМС встановлюється на 2-2.5 роки.

  • Протипоказання

  • Гострі запальні процеси, або загострення хронічних процесів будь-якої локалізації; інфекційно-септичні захворювання (гепатит, туберкульоз); істміко-цервікальна недостатність; пухлини матки і придатків; пороки розвитку; порушення згортаючої системи крові.



Теорії контрацептивного ефекту ВМС

  • Теорія абортивної дії. Відбувається травматизація ендометрію спіраллю, підвищується тонус маткової мускулатури в результаті виділення простагландинів і ембріон абортується.

  • Теорія прискореної перистальтики маткових труб. Яйцеклітина потрапляє в матку передчасно, оскільки маткові труби прискорено перистальтують, а оскільки трофобласт до цього часу неповноцінний, яйцеклітина не імплантується.

  • Теорія асептичного запалення. Внутрішньоматковий контрацептив як чужорідне тіло викликає поліморфноядерну лейкоцитарну інфільтрацію, що призводить до виділення великої кількості макрофагів, збільшення виділення лізоцими і виникає цитотоксический ефект. В результаті цього порушується циклічність розвитку ендометрію, що призводить до порушення імплантації.

  • Теорія сперматоксичної дії. Фагоцитоз сперматозоїдів макрофагоми і додавання іонів купруму підсилює сперматоксичний ефект. ВМС повинна вводиться за певних умов і відсутності протипоказань.

  • Мірена (левоноргестрел) – внутрішньоматкова система.





Контрацептивний гормональний пластир Евра (Evra)

  • Дуже тонкий и гладкий лейкопластир (20cм2), який використовується для запобігання вагітності. Пластир наклеюється 1 раз на 7 днів (ягодиці, живіт, лопатка, зовнішня поверхня плеча) і забезпечує надійний ефект при мінімумі зусиль. Ступінь надійності пластиру складає 99,4%.

  • Пластир Евра щоденно виділяє 20 мкг етинілестрадіолу і 150 мкг норелгестроміну, які після прикріплення пластиру проникають через шкіру в кров і блокують овуляцію, тобто яйник не виділяє яйцеклітини, які можливо запліднити. Пластир також викликає зміни слизу шийки матки, що утруднює попадання сперми в порожнину матки. Таким чином, досягається максимальний захист від незаплановоної вагітності.

  • Побічна дія у пластиру Евра та ж, що при застосуванні інших форм мікродозованої гормональної контрацепції. Побічна дія виражена в легкому і помірному ступені, що не обмежує здатність використовувати пластир. Крім цього, побічні ефекти часто проходять через 2-3 місяця після початку застосування.







Поділіться з Вашими друзьями:




База даних захищена авторським правом ©pres.in.ua 2022
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка